18 Deutscher Lebertag 20 November 2017 18 Deutscher

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Rolle im Stoffwechsel - die Leber übernimmt viele Aufgaben - - o Produktion von Eiweiß (Proteinsynthese) o Speicherung und Bereitstellung von Energiesubstraten (Glukose, Fette) o Abbau von Stoffwechselendprodukten und Medikamenten (Glukuronierung, Konjugation) Quelle: Deutsche Leberhilfe e. V. Quelle: v. Cell. de

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Chronische Lebererkrankungen schrittweiser Umbau des Lebergewebes zu Narbengewebe Leberverfettung Fibrose Zirrhose Komplikationen (z. B. Lebertumor)

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Zeichen der Leberzirrhose im Spätstadium Schleimhautveränderungen Hautveränderungen GefäßUmgehungs. Kreisläufe Gefäßzeichnung Wassereinlagerung im Bauch Gelbsucht

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Symptome im Frühstadium von Lebererkrankungen Abgeschlagenheit, Leistungsminderung (Müdigkeit ist der Schmerz der Leber) o Völlegefühl im Bauch o Neigung zu Blähungen o aber Symptome können auch fehlen. Bestimmung Leberwerte durch Hausarzt

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Früherkennung durch Blutuntersuchungen 1) Leberentzündung Ø Transaminasen (Leberwerte): GOT, GPT, g. GT (Gamma-GT) GPT: Früherkennung einer Lebererkrankung g. GT: Lebererkrankungen, aber auch Risiko von Herzerkrankungen bei Patienten mit Fettleber 2) Leberfunktion Ø Ø Körper stärken/Proteine bauen (Transportproteine, Blutgerinnung, Körperabwehr) Entgiftung und Ausscheidung über Galle (Medikamente, Stoffwechselprodukte)

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Bluttest zur Ursachenabklärung o Virushepatitis – Nachweis von Antikörpern und Virusbestandteilen o Fettleber – Blutfette, Blutzucker, Vitamine und Spurenelemente o Autoimmune Erkrankungen – Auto-Antikörper, immunologische, ggf. genetische Untersuchungen o Eisenspeichererkrankung – Eisen, Ferritin, Transferrin, genetische Testungen

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Ultraschalluntersuchung der Leber Indirekte Beurteilung des Lebergewebes o o Der Aufbau der Leber („Struktur“) und die Durchblutung können beurteilt werden Hinweis auf Lebertumoren Verfettung der Leber Kontrastmittel kann ergänzende Informationen liefern Flüssigkeit (Aszites) Vernarbtes Lebergewebe (Zirrhose)

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Untersuchung der Leber Nicht-invasive Diagnostik o Transiente Elastographie (TE) und Acoustic Radiation Force Impulse Imaging (ARFI) zur Abschätzung des Fibrosegrades o Ultraschall-basierte Verfahren zum Einsatz in der Verlaufsuntersuchung o Verschiedene Systeme unterschiedlicher Anbieter o Auch Blutuntersuchungen können teilweise ergänzende Informationen liefern (ELF, Fibrotest) Haut Leber SONDE Quelle: L. Castera, J. Hepatology 2009

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Untersuchung der Leber Direkte Beurteilung des Lebergewebes (Biopsie) o o Untersuchung des Gewebes erlaubt Aufschluss über Ätiologie, Ausmaß der Entzündung, Schädigung (Staging und Grading) Die Leberbiopsie hat ein niedriges Komplikationsrisiko Vermehrung von Bindegewebe Fettleber mit Entzündung

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Untersuchung der Leber Direkte Beurteilung der Leber (Laparoskopie) o o o Aufschluss über die Beschaffenheit der gesamten Leber Gezielte Gewebeentnahmen möglich Blutstillung nach Gewebsentnahme bei erhöhtem Komplikationsrisiko (Zirrhose) Zwerchfell Grobknotige Leberzirrhose

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Fettleber die häufigste Lebererkrankung Alkoholische Fettleber (AFL) Übergewicht Zuckerkrankheit (Diabetes) Medikamente Nicht-Alkoholische Fettleber (NAFL) Fettleberentzündung (Steatohepatitis)

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Alkoholische Fettleber o Fetteinlagerung in die Leber durch Alkoholkonsum – Genetische Faktoren beeinflussen verträgliche Menge o Behandlung – Alkoholkonsum einstellen, damit sich die Leber erholen kann!

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Wie viel Alkohol ist für die gesunde Leber unschädlich? Alkohol entsprechend Frauen Männer 10 g/Tag 20 g/Tag Bier: 0, 25 l Bier: 0, 5 l oder Wein: 1/8 l Wein: 1/4 l Moderater Alkoholkonsum nach DGE

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 NAFL – die häufigste Lebererkrankung Prävalenz (Häufigkeit) in den entsprechenden Ländern Ø Metaanalyse von 729 Studien, 86 eingeschlossen 15 Younossi et al. (2016) Hepatology. 64(1): 73 -84.

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Die nicht-alkoholische Fettleber Erkrankungsspektrum mit vielen Facetten Schuppan und Schattenberg (2013) J Gastroenterol Hepatol 28 Suppl 1, 68 -76.

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Nicht-alkoholische Fettleber (NAFL) Ursachen Kalorienzufuhr Kalorienverbrauch – Ernährung, Übergewicht und Bewegungsmangel – Stoffwechselerkrankungen (Fettstoffwechsel, Zuckererkrankung) – Medikamente – Genetische Ursachen („Veranlagung“) Behandlung – – Übergewicht reduzieren (5 -10% des Ausgangsgewichts) sportliche Betätigung (3– 5 Stunden/Woche) Behandlung der Risikofaktoren Noch keine medikamentöse Therapie zugelassen; Phase-III-Studien auf dem Weg

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Anstieg der Prävalenz in der US-Bevölkerung Ø NHANES 1999 – 2002 vs. 2009 – 2012 Ø Nicht-invasive Schätzung Ø Zunehmende Prävalenz der NASH- und NASH-Zirrhose Kabbany A et al. (2017) Am J Gastroenterol. 112(4): 581 -587 18

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 NAFL und Mortalität Ø Systematische Literaturrecherche an NAFL-Kohorten mit 17. 000 Patienten-Jahren Mortalitätsrate Todesursachen: Leber-spezifische Mortalitätsrate 1. Herz-Kreislauferkrankungen (kardiovaskulär) 2. Nicht Leber-spezifische Tumoren 3. Leber-spezifische Ursachen Dulai et al. (2017) Hepatology 65: 1557 -1565 19

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Fettleber Risiko für die Entwicklung von Diabetes mellitus Kumulative Diabetes-Inzidenz Ø Fettgehalt in der Leber korreliert mit dem Risiko der Entstehung eines Diabetes mellitus 0, 40 Kein NAFL Kumulative Diabetes. Inzidenz Ø 70% der Patienten mit Fettleber haben normale Transaminasen NAFL (NFS niedrig) 0, 30 NAFL; (NFS mittel oder hoch) 0, 20 0, 10 0, 00 0 1 2 3 4 Dauer (Jahre) 5 6 7

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Bedeutung von genetischen Risiken Update 2017 Ø Genetische Varianten beeinflussen die Erkrankungsausprägung und die Risiken des Progress Ø Zu den am besten untersuchten Genen zählt PNPLA 3 (Adiponutrin) Ø TM 6 SF 2 beeinflusst das Risiko einer NASH und Arteriosklerose gegenläufig

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Stoffwechselerkrankungen - Eisenspeicherkrankheit o Eisenspeicherkrankheit (Hämochromatose) ist die häufigste erbliche Stoffwechselerkrankung (1: 200) o Führt zu Leberentzündung und Zirrhose… …und kann Entzündungen der Gelenke (Schmerzen) und der Bauchspeicheldrüse (Diabetes mellitus), sowie Herzschwäche (-insuffizienz) verursachen o o Erkennbar an: - familiärer Belastung (Krankheitsgeschichte) - Laboruntersuchung und genetische Untersuchung aus dem Blut Therapie durch Aderlässe (Entfernung des Eisens)

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Hepatitis A o o o Übertragung durch verunreinigte Lebensmittel kann auch sexuell übertragen werden (oral-anale Praktiken) Heilt aus, kann jedoch (selten) zum akuten Leberversagen führen Quelle: CDC – Impfung – auf Hygiene achten („wash it, peel it, cook it or forget it“)

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Hepatitis B (HBV) o o o Infektion: > 95% „Ausheilung“ mit der Bildung von Antikörpern; < 5% führen zur chronischen Leberentzündung – im Erwachsenenalter Bei Infektionen im Kindesalter: häufiger chronische Verläufe Übertragung durch Blut und Geschlechtsverkehr – aktive Impfung von Kindern und Risikopersonen (medizinisches Personal, Angehörige, Leberkranke) – geschützter Geschlechtsverkehr (Kondome)

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Verbreitung der Hepatitis B Quelle: CDC Report 2006, www. cdc. gov Prävalenz in Deutschland wird auf 0, 6 % geschätzt

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Behandlung der chronischen Hepatitis B Chronisch, wenn Infektion länger als 6 Monate besteht Therapie empfohlen bei erhöhten Leberwerten, Fibrose oder Komplikationen Behandlungsmöglichkeiten: o o o – – Virusunterdrückung durch Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga (Tabletten) Immunstimulation durch Interferon alfa (Spritze) Therapie ist nicht heilend Heilende Therapien zu finden ist Forschungsziel

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Hepatitis C (HCV) o o o Heilt in bis zu 90% nicht von selbst aus Führt zu einer chronischen Leberentzündung Übertragung durch Blut und Drogenkonsum; niedriges Risiko bei Geschlechtsverkehr – – Hygienemaßnahmen bei Tätowierungen oder Körperschmuck Bei Drogengebrauch keine Utensilien gemeinsam benutzen Verzicht auf verletzungsträchtige Sexualpraktiken (wegen Blutkontakt) Alle Blutprodukte in Deutschland werden heute auf HCV getestet

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Neue Medikamente zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion Neue und Interferon-freie Behandlungsmöglichkeiten für alle Genotypen durch direkt antiviral wirkende (DAA) Medikamente 28 Lange C et al EMBO Mol Med 2014

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Empfehlung der DGVS Behandlung HCV-Genotyp 1 Neue Medikamenten- Kombinationen wurden im Sommer 2017 zugelassen, die bei allen Genotypen wirken: • Sofosbuvir/Velpatasvir /Voxilaprevir • Glecaprevir/Pibrentasvir https: //www. dgvs. de/wissen-kompakt/leitlinien-der-dgvs/hepatitis-c/ 29

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Empfehlung der DGVS Behandlung HCV-Genotyp 2 Update 2017 Ø VEL/SOF verhindern reduziertes Ansprechen bei Fusionsvarianten aus Genotyp 1 b und 2 k (St. Petersburg-Variante) https: //www. dgvs. de/wissen-kompakt/leitlinien-derdgvs/hepatitis-c/ 30

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Empfehlung der DGVS Behandlung HCV-Genotyp 3 Update 2017 Ø Beim GT 3 können präexistente Resistenzen im NS 5 a-Bereich (insbesondere Y 93 H) die Ansprechraten reduzieren Ø Neuzulassungen in 2017 können die Therapie von GT 3 -Patienten verändern https: //www. dgvs. de/wissen-kompakt/leitlinien-der-dgvs/hepatitis-c/ 31

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Primär biliäre Cholangitis (PBC) § PBC ist eine seltene, autoimmune cholestatische Lebererkrankung § Frauen weitaus häufiger betroffen (10: 1) § Häufigkeit (Prävalenz) etwa 13, 5 auf 100. 000 Einwohner Poupon R J Hepatol. 2010; 52(5): 745 -758 Selmi C et al. Lancet 2011; 377(9777): 1600 -1609 Invernizzi P et al. Dig Liv Dis 2010; 42(6): 401 -408. 32

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Pathophysiologie – PBC Gallensäure-Synthese und Sekretion Immunzellaktivierung Zelltod-Prozesse • • EASL J Hepatol 2017 pii: S 0168 -8278(17)30186 -1. doi: 10. 1016/j. jhep. 2017. 03. 022 Fibrogenese 33

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Behandlung der PBC – alte und neue Therapeutika § Die Standardtherapie ist UDCA und führt bei >75% der Patienten zum Ansprechen § Neue Behandlung bei fehlendem Ansprechen Primärer Endpunkt: Erreichen eines AP-Wertes < 1, 67 x ULN mit einem Bilirubin-Wert ≤ ULN und einer ≥ 15% AP-Reduktion 34 Modifiziert nach EASL J Hepatol 2017 pii: S 0168 -8278(17)30186 -1. doi: 10. 1016/j. jhep. 2017. 03. 022 Nevens F et al. N Engl J Med. 2016 Aug 18; 375(7): 631 -43

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Überblick PSC § PSC ist eine chronische, cholestatische Lebererkrankung § Entzündung und Fibrose der intrahepatischen und extrahepatischen Gallengänge (Gallengänge innerhalb und ausserhalb der Leber) § Prävalenz (variiert): 6 bis 16 auf 100. 000 Einwohner § > 60% der PSC-Patienten sind männlich § Mittleres Erkrankungsalter: 30 – 40 Jahre § Auftreten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED): 60 – 80% Hirschfield GM et al. Lancet 2013; 382: 1587; Boonstra K et al. J Hepatol. 2012; 56(5): 1181 -1188; Maggs JR, Chapman RW. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24: 377 -383; Eaton JE et al. Gastroenterology 2013; 145: 521 -536.

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Diagnosestellung bei cholestatischen Lebererkrankungen EASL Guidelines 2017 EASL J Hepatol 2017 pii: S 0168 -8278(17)30186 -1. doi: 10. 1016/j. jhep. 2017. 03. 022

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Leberzirrhose - Leberzirrhose Lebertransplantation

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Lebertransplantation Anmeldungen zur Transplantation in den USA Wong RJ et al. Gastroenterology 2015. 39

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Werden Sie Organspender ! Weitere Informationen im Internet www. dso. de www. bzga. de

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Komplikationen der Leberzirrhose Neuerkrankungen mit Leberkrebs (HCC-Inzidenz) nehmen zu Ø Ein an Häufigkeit zunehmender Tumor Ø Höhepunkt der Neuerkrankungen (Inzidenz) liegt noch in der Zukunft; voraussichtlich im Jahr 2021 Beste et al. (2013) Gastroenterology 149, 1471 -1482. e 5

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 HCC-Screening Früherkennung beeinflusst Überleben Japan Spanien UK Hong Kong Überleben: 47 Monate 26 Monate 20 Monate 7 Monate Entdeckt durch Überwachung: 80% 35% 15% <10% Johnson P et al. , EASL 2014, abs. O 110 7

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Zur Vorbeugung von Leberschäden empfehlen wir o o o Gesunde ausgewogene Ernährung Übergewicht abbauen und Sport treiben Nur geringe Mengen an Alkohol Impfung gegen Virushepatitis A und B Vorsorgeuntersuchungen bei Risikogruppen (angeborene Lebererkrankungen, Familienbelastung, Ansteckungsrisiken durch Lebensumstände)

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Weitere Informationen Deutsche Leberhilfe e. V. www. leberhilfe. org Deutsche Leberstiftung www. deutsche-leberstiftung. de Gastro-Liga e. V. www. gastro-liga. de

18. Deutscher Lebertag – 20. November 2017 Autoren Prof. Dr. Peter R. Galle Priv. -Doz. Dr. Jörn M. Schattenberg I. Medizinische Klinik