14 e Journe de pathologie infectieuse pdiatrique ambulatoire

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Quand penser à H. pylori et Comment le traiter ? Josette Raymond Marc Bellaiche 1

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Cunégonde, 8 ans, se plaint depuis plusieurs mois de douleurs abdominales plutôt haut situées, sans brûlures, sans horaires particuliers, mais l’obligeant à arrêter ses activités. Sa croissance staturo-pondérale n’a pas été modifiée, elle n’a pas de trouble du transit et un bilan biologique a permis de vérifier qu’elle n’avait pas de syndrome inflammatoire. Bien entendu elle a reçu tous les antispasmodiques et pansements gastriques de la terre ainsi que des traitements efficaces contre la constipation…

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Recherchez-vous chez cette enfant H. pylori? /Oui /Non /Ne sait pas

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Pour ceux qui recherchent H. pylori quel(s) examen(s) demandez-vous ? /Sérologie /Test respiratoire à l’urée (Hélikit) /Recherche d’antigène dans les selles /Fibroscopie gastrique

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Roger, 4 ans, présente, depuis plusieurs, mois une anémie ferriprive à 8 g d’hémoglobine, le VGM est à 68, les réticulocytes à 20. 000/mm 3, il n’y a pas de syndrome inflammatoire. Il n’y a aucune douleur abdominale, ni aucun saignement extériorisé. Sa croissance staturo-pondérale est normale et elle n’a aucun autre signe

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Recherchez-vous chez cette enfant H. pylori? /Oui /Non /Ne sait pas

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Pour ceux qui recherchent H. pylori quel(s) examen(s) demandez-vous ? /Sérologie /Test respiratoire (Hélikit) /Recherche d’antigène dans les selles /Fibroscopie gastrique

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Autres facteurs atrophie Cancer(1/100) Hyposécrétion acide Ulcère gastrique H. pylori Pangastrite Lymphome (1/10000) Gastrite aiguë Gastrite chronique active � Ulcère duodénal(1/10) Gastrite antrale Enfant Hypersécrétion acide Lymphome Adulte

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Cascade des anomalies histologiques gastriques conduisant au cancer Age Réversibilité 15 40 50 70 H. pylori Muqueuse normale Gastrite chronique active 100 + 50 +/- Atrophie 20 - Métaplasie intestinale 8 - Dysplasie 1 Cancer gastrique

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire H. pylori Infections & developpement of gastric cance (Uemura. N Engl J Med 2001; 345) 1526 patients Japon – suivi 8 ans • 36* des 1246 patients infectés ont développé un cancer (2, 9%) • vs 0 des 280 patients non infectés

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Epidémiologie Réservoirs de Helicobacter pylori : - estomac humain - réservoir environnemental contesté (PCR uniquement) Modes de transmission : - inter-humaine, transmission intrafamiliale - acquisition par voie orale - transmission par voie orale la plus probable (rôle des vomissements) - FR : bas niveau socio-économique, promiscuité Faible niveau d’étude (OR 6. 3 mère en primaire)

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Contamination : une histoire d’enfance • Essentiellement avant 2 ans : – 8. 9% (3 -19. 6%) à 1 an – 36. 4% (23. 8 -50. 4%) à 2 ans – 31. 9% (21. 2 -44. 2%) à 4 ans – Après 1 -2 % par an • Infection à vie : – 78% des infectés entre 7 -9 ans le restent à l’âge adulte Contamination : une histoire de famille • Parents : – Infectés : 40% enfants HP+ – Sains : 3% enfants HP+ Rothenbacher. J Pediatr. 2000 Granstrom. J Clin Microbiol. 1997

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Prévalence et incidence des infections à H. pylori Infection bactérienne la plus répandue sur le globe (50% de la population) Prévalence: disparités géographiques • 90% : Asie, Amérique latine, pays en voie de développement • 30% : pays occidentaux (effet cohorte) • 50 -70% : Europe de l’Est Incidence (pays occidentaux - /personne/an) : • Elevée chez les enfants <5 ans : 3% • Faible chez l’adulte : 0. 3%

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Messages • Quand penser à H. pylori ? – Quand ne pas y penser ? • Quel(s) examen(s) demander ? • Qui traiter ? • Comment traiter – La résistance aux antibiotiques est-elle un problème ? • Comment vérifier l’éradication ?

Marouane, 18 mois, hémorragie digestive après prise d’AINS

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Helicobacter pylori et AINS • Synergique pour l’ulcère gastroduodénal : – HP : OR 18· 1 (2· 64– 124) – AINS : OR 19· 4 (3· 14– 120) – HP + AINS : OR 61 (9. 98 -373) • Ulcères hémorragiques : – Helicobacter pylori : RR 1. 79 – AINS : RR 4. 85 – HP + AINS : RR 6. 13 Huang. Lancet. 2002

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Mal au ventre : comment évaluer la douleur ? EN POSANT LES BONNES QUESTIONS !

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Place des douleurs abdominales dans l’infection à H. pylori-infected children H. pylori-non infected children p* n=26 n=74 137 + 32 Age (months) Sex 12 Females. 14 males 125 + 38 44 Females. 30 Males NS RAP characteristics RAP intensity (EVA) value/100 71 + 15 66 + 19. 5 NS RAP frequency (days per a week) 4. 1 + 1. 9 4. 4 + 2. 3 NS RAP nature Torsion-like 7 (26. 9%)* 6 (8. 1%) 0. 05 0. 01 Burning 9 (34. 6%) 26 (35. 1%) NS Picking 3 (11. 5%) 16(22. 6%) NS Spastic 3 (11. 5%) 4 (5. 4%) NS Others 0 5 (6. 75%) NS 4 (15. 3%) 16 (21. 6%) NS Does not know * chi-square test. p<0. 05 Kalach. Pediatrics 2005

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Place des douleurs abdominales dans l’infection à H. pylori-infected children H. pylori-non infected children P* n=26 n=74 25 (96. 1%) 73 (98. 6%) NS Nocturnal pain (nocturnal awakening) 9 (34. 6%) 26 (35. 1%) NS Epigastric tenderness at palpation 15 (57. 6%) 42 (56. 7%) NS Epigatric localisation of RAP 26 (100%) 74 (100%) 12/26 (46. 1%) 34/74 (45. 1%) NS RAP before meals 7 (26. 9%) 15 (20. 2%) NS RAP during meals 1 (3. 8%) 19 (25. 6%)* 0. 01 18 (69. 2%) 40 (54%) NS 1 (3. 8%) 19 (25. 6%)* 0. 01 Diurnal (daytime) pain Other locatisations of RAP after meals Early satiety * upon the chi-square test. p < 0. 05 Kalach. Pediatrics 2005

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Douleur abdominales récurrentes de l’enfant • Définition : – 3 douleurs en 3 mois altérant les activités – 35% des moins de 15 ans* • Pas plus de HP chez les douloureux : – 243 enfants douloureux : 11% HP+ – 330 contrôles : 17% HP+ ** • Eradication inefficace sur le traitement de la douleur 135 enfants douloureux – 23. 7% HP+ – Douleurs persistent chez : *Thiessen. Pediatr Rev. 2002 • 70. 2% HP** Malaty. Helicobacter. 2006 *** Lin. Hepatogastroenterology. 2006 • 86. 7% HP+ non éradiqués pendant 20 mois***

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Anémie ferriprive • Le deficit en fer chez l’enfant a de multiple étiologies • L’endoscopie digestive haute est indiquée si : – des tests non invasifs n’ont pas retrouvé de cause du déficit en fer – L’anémie est réfractaire à un traitement oral par fer • L’infection à H. pylori peut être la seule cause de déficit en fer : – En l’absence d’érosions de la muqueuse ou d’ulcérations – En l’absence de symptômes gastro-intestinaux

HP limite l’absorption du fer • 35 adultes HP+ • Fer 1 mg/kg P = 0, 001 • Mécanismes ? – Hémorragies a minima – Hypochlorhydrie – Consommation par HP (dépendante de la souche) Avant TTT Après TTT Ciacci. Dig Liver Dis 04

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Chez qui recher l’infection? Le principal motif pour entreprendre des investigations cliniques gastro-intestinales est de recher la cause de symptômes précis et pas seulement la recherche d’une infection à H. pylori

Principales indications de l’Endoscopie Haute devant des douleurs abdominales • Localisation épigastrique des douleurs ET • Caractère invalidant des douleurs – Réveils nocturnes – Absentéisme scolaire – Limitation des activités usuelles ET/ou • Existence d’au moins un des signes associés – – Perte de poids Vomissements itératifs Anémie Syndrome inflammatoire Guariso G J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Quand penser à H. pylori ? Recommandations d’experts de l’ ESPGHAN et du NASPGHAN (conference de Consensus pédiatrique) • Pas tellement devant des douleurs abdominales isolées sans UGD • Devant des douleurs évoquant un UD • Devant une anémie ferriprive (après avoir éliminé une autre cause) • Dans l’entourage d’un patient présentant une pathologie prouvée à H. pylori

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Quand penser à H. pylori ? A ce jour, il n’y a aucune preuve évidente entre l’infection à H. pylori et l’otite, les infections respiratoires, la mort subite, le retard de croissance, urticaire, migraine…. .

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire Comment faire le diagnostic ? • La stratégie “test and treat” n’est pas recommandée chez l’enfant • Si l’infection doit être recherchée, une endoscopie avec prélèvement de biopsies est nécessaire – pour recher une autre pathologie – pour obtenir un antibiogramme

14 e Journée de pathologie infectieuse pédiatrique ambulatoire La macroscopie • Parfois normale : biopsies systématiques • Gastrite congestive : érythème hémorragique au contact • Gastrite antrale nodulaire : – spéc 98, 5%, sens 44% (Bahu. JPGN, 2003) – Corrélée à l’âge, gastrite histologiquement sévère, charge bactérienne élevée – 15% des cas chez l’adulte et 53% en pédiatrie* • Ulcération • Ulcère rare chez l’enfant: 8%** *Benhamou PH et al, Presse Med 1994 **Kalach N, Eur J Gastroenterol Hepato

Les lésions macroscopiques

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HP à l’endoscopie laser confocale Ulcération Acriflavine normale (1000 x) Gastrite HP (1000 x) IHC HP (10000 x) Argent Kiesslich Gastroenterology 2005

Vous en prendrez bien un petit bout ?

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Problème des résistances aux antibiotiques ? • Résistances primaires: a augmenté ces dernières années , plus élevée chez l’enfant que chez l’adulte , >20% en Europe et en Amerique du Nord – – amoxicilline : 0 clarithromycine : 22%* (plus important chez les européens) métronidazole : 37% double résistance : 6% • La resistance à la clarithromycine est fortement predictive d’un échec d’éradication si elle est utilisée (80% vs 10%). Adaptation à l’antibiogramme : > 90% de * Raymond J, Helicobacter 2007 réussite !

Resistance antibiotique de H. pylori chez l’enfant en Europe : étude multicentrique 1999 – 2002* 1233 patients de 14 pays européens Ø 1037 avant traitement groupe A Ø 196 échecs d’éradication groupe B Groupe A (Résistance I) Groupe B (Résistance II) Métronidazole* Clarithromycine# Double Résistance 23% 20% 5. 3% 35% 42% 15. 3% * Higher in non European children (OR 2. 34, 95%CI: 1. 59+3. 45, p<0. 001) # higher in children from South Europe (OR 15. 5, 95% CI: 2. 1 – 115. 8, p=0. 008) *Koletsko. GUT 2006

Faut il traiter HP asymptomatique ou paucisymptomatique ?

Que faire face à une demande devant les tribunaux ? Cancer gastrique de l’adulte et HP diagnostiqué et non traité dans l’enfance ?

Le dicton et la loi • « La liberté de prescription doit d’inscrire dans l’état de l’art » • En cas de non éradication de HP, le médecin devra faire la preuve qu’il fait les prescription adéquates et informer le patient des risques résiduels en cas d’échec de l ’éradication • En cas d’absence d’information démontrée, le médecin est en faute selon la loi Kouchner (L 111 -2, code de la santé publique) Lucas Baloup gastroentérol clin biol 2008; 38 : 85 -7

Les consensus • Adultes – – – 1995 : ANDEM 1999 : conférence de consensus 2005 : recommandations de Maastricht 2005 : AFFSAPS 2007 : recommandations de Maastricht III, groupe d’étude français de HP • Enfants – – 1999 -2005 Canada (canadian helicobacter pylori study group) 2000 : Europe 2000 : United states (naspghan) 2009: Espghan & Naspghan

Quel traitement ? Traitement de première ligne : selon les résultats de l’antibiogramme – IPP + amoxicilline (50 mg/kg) + clarithromycine (15 mg/kg) ou – IPP + amoxicilline + métronidazole (30 mg/kg) ou Traitement séquentiel – IPP + amoxicilline 5 jours suivi de IPP + clarithromycine + métronidazole 5 jours Durée du traitement: 7 à 14 j non précisé

Il est recommandé de vérifier l’éradication. . . Avec quels tests ? ? • Le test respiratoire à l’urée 13 C est un test fiable pour prouver l’éradication • De même pour la recherche d’antigènes dans les selles Ils doivent être effectués au moins 4 semaines après l’arrêt des ATB et 2 semaines après l’arrêt des IPP A l’inverse, les tests basés sur la détection des anticorps (Ig. G, Ig. A) anti H. pylori dans le sérum, le sang total, les urines et la salive ne sont pas fiables pour juger de l’éradication

Test respiratoire à l’urée-13 C Kits commerciaux : -Helicobacter Test INFAI 45 mg Urée 13 C : 3 -11 ans 75 mg Urée 13 C : > 11 ans -Helikit : adulte Détection en laboratoire : B 27 + B 60 • Exprimé en delta sur seuil (DOB) du 13 CO 2 sur 12 CO 2 expirés

Performances du test utilisant l’antigène dans les selles • Le test utilisant des Ac monoclonaux est aussi fiable que le test respiratoire 1 • Méta-analyse de 22 études, incluant 2. 499 patients avant et 957 patients après traitement – Aucune variation des performances selon l’âge 2 Prior therapy Post therapy. Sensitivity monoclonal EIA 0. 94 [0. 93 -0. 95] 0. 93 [0. 89 -0. 96] Specificy monoclonal EIA 0. 97 [0. 96 -0. 98] 0. 96 [0. 94 -0. 97] 1 Gisbert. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1921 2 Koletzko. Gut 2003; 52: 804

Performances des tests non invasifs chez l’enfant selon l’âge 13 C-UBT(n=149) Spécificité <6 ans 88% (JPGN 2000; 30: 85 -91) >6 ans 98% Sensibilité 100% Sérologie (Ig. G (n=130) Spécificité 92% (JPGN 1999; 28: 157 -161) Sensibilité 2 -6 ans 44% 7 -11 ans 77% >12 ans

Stratégie proposée Drumm. JPGN 2000

Stratégie proposée après un premier traitement d’éradication Drumm B et al, JPGN 2000

Conclusions • Limites des guidelines – – • Peu d’études en pédiatrie Extrapolation des études de l’adulte Ces recommandations nécessiteraient des essais cliniques difficilement réalisables – – Prévalence de l’infection à H. pylori dans une population Prise en charge variable selon les ressources du pays Le dépistage en population générale n’est pas recommandé à ce jour