11 villes en France Samedi 18 Novembre 2017

11 villes en France Samedi 18 Novembre 2017 13 h 30 17 h 00 ème 8 Journée Nationale d’information des patients et de leur entourage

Introduction

Programme Présentation du groupe Fi-LMC La Leucémie Myéloïde Chronique – Le diagnostic Les effets secondaires des traitements Les génériques La biologie moléculaire et l’évaluation de la réponse Les arrêts de traitement LMC, fertilité, procréation et désir de parentalité Innovations thérapeutiques et Protocoles La LMC d’un point de vue « social » Discussion

Présentation de Fi-LMC

Groupe Fi-LMC, qui sommes-nous ? Un groupe scientifique national de médecins hospitaliers spécialisés dans la prise en charge des maladies du sang et spécialisés dans la prise en charge de la Leucémie Myéloïde Chronique Création du groupe français de la LMC (Groupe Fi-(φ)LMC) - Association loi 1901 - En Janvier 2000 - Président actuel : Pr François-Xavier Mahon (Institut Bergonié, Bordeaux)

Pourquoi cette journée ? Deux objectifs : Permettre un échange libre entre malades, familles et médecins, en dehors du contexte de la consultation ou de l’hospitalisation Permettre une information des familles et des patients sur la maladie, ses évolutions et les progrès thérapeutiques actuels

La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)

Qu’est-ce que c’est ? • Incidence (nombre de nouveaux cas/an) • 800 nouvelles personnes touchées chaque année en France (soit environ 1 cas pour 100 000 habitants) • 15% des leucémies chez l’adulte • Augmentation avec l’âge • Age médian au diagnostic : 61 ans (très rare chez l’enfant)

Qu’est-ce que c’est ? • Maladie maligne de la moelle osseuse correspondant à : • Un dérèglement d’une cellule souche de la moelle osseuse entraînant un excès de production de globules blancs granuleux dans la moelle osseuse puis dans le sang (Leucémie Myéloïde) • Parfois accumulation de cet excès de globules blancs dans la rate (Splénomégalie) • Parfois excès de production de plaquettes associé (Thrombocytose) • Possible baisse des globules rouges (Anémie)

Qu’est-ce que c’est ?

Le chromosome Philadelphie

Les examens nécessaires au diagnostic

LMC : Les différentes phases Avant 2000 Phase d'accélération Phase chronique 3 -5 ans 12 -18 mois Après 2000 (pour la majorité des patients) Phase chronique D'après John Goldman. Phase blastique 3 -9 mois

Les inhibiteurs de tyrosine kinase Imatinib 1ère génération Nilotinib Dasatinib Bosutinib 2ème génération Ponatinib 3ème génération

Les effets secondaires des traitements

Qu’est-ce qu’un évènement indésirable (EI) ? • C’est un effet attendu ou inattendu en relation avec le médicament pris (ou en relation avec une interaction entre le nouveau médicament et un autre traitement en cours) • Qui n’est pas en lien avec la maladie traitée ou l’effet thérapeutique recherché, - dépendant ou non de la dose du médicament - dépendant ou non de la durée du traitement ≠ allergie

Une histoire de cible. . . • Les ITK bloquent la kinase bcr-abl (celle de la LMC) mais aussi plusieurs autres kinases (hors cible), différentes selon les médicaments Imatinib Nilotinib Dasatinib Bosutinib • Les EI peuvent être : - Liés à l’inhibition des kinases ; ils sont partagés si la kinase cible est commune (effet de classe) - Ou, sans lien avec les kinases : spécifiques d’une molécule

Spectre des principaux EI selon les molécules

Mais une histoire aussi. . . • De variabilité individuelle • Sans oublier les évènements «extérieurs » : § comorbidités § interactions médicamenteuses ou alimentaires § pathologie intercurrente

Une préoccupation constante & croissante

• Tous les patients n’auront pas tous les EI déjà décrits • Tout ce qui se passe pendant un traitement n’est pas obligatoirement lié au médicament • Beaucoup de symptômes sont peu graves et disparaissent seuls ou avec une prise en charge symptomatique, certaines anomalies biologiques sont simplement surveillées Beaucoup de symptômes s’amenuisent avec le temps •

Plus rarement, des symptômes graves nécessitent des arrêts et/ou changements de traitement Ne pas perdre de vue le but du traitement : traiter la LMC Les réductions et/ou interruptions de traitements ne doivent être envisagées qu’en absence d’alternatives Possibilité d’évènements nouveaux, ou survenant de façon plus fréquente que prévu pharmacovigilance Importance de la discussion avec votre médecin

Les génériques

13 Génériques de l’Imatinib autorisés par ANSM (liste de sept. 2017)

Principe actif / Excipients Un médicament contient : - Au moins une substance chimique ayant des vertus thérapeutiques : c’est le (ou les) principe(s) actif(s) - Et un ou plusieurs excipients : toute substance autre que le principe actif dont l’addition est destinée à conférer au médicament des caractéristiques particulières Principe actif + Excipient = Formulation d’un médicament Les excipients jouent un rôle dans la fabrication, la conservation et l'administration d’un médicament. IMATINIB mésylate = Principe actif du GLIVEC® et de tous ses génériques même efficacité Ce sont les excipients qui diffèrent entre les génériques et avec le princeps tolérance pouvant être différente.

A quoi servent les excipients ? - à permettre la fabrication du médicament (ex: talc pour "fluidifier l'écoulement d'une poudre) - à conférer au médicament des caractéristiques physiques (comme la consistance), gustatives ou une couleur particulières, … - en évitant toute interaction avec le principe actif - cas particulier des excipients à effet notoire : liste de 45, disponible sur site ANSM (ex. lactose=N° 27, mannitol=N° 41) - les excipients ne pas sont présents que dans les médicaments (alimentation, cosmétiques …) On peut être intolérant à certains excipients et donc aux médicaments qui les contiennent (génériques ou pas)

Nature des principaux excipients - Excipients d'origine minérale : liquide et semi-solide/solide - talc : agent lubrifiant "anti-collage" pour fabrication - silices pyrogénées : lubrifiant d'écoulement - sels de calcium : diluant pour comprimés - stéarate de magnésium : lubrifiant - oxydes de fer : colorants - oxyde de titane : pigment blanc / opacifiant - Excipients d'origine organique : - macrogol (polyéthylène glycol) : gélifiant - lactose, saccharose : diluants - amidons : diluants, liants ou agents de désagrégation des comprimés - celluloses : diluant, liant (methylcellulose), agent de désagrégation - gommes (galactomananes) : agent liant

Quelques excipients des "Imatinib" Nom de l’excipient Rôle Présent dans GLIVEC® Cellulose Microcristalline (E 460) / Hypromellose (E 464) Diluant, remplissage Hydroxypropylcellulose (E 463) Diluant, Liant, Agent de désagrégation Povidone / Crospovidone (E 1201) Stabilisant X Talc (E 553 b) Lubrifiant X Macrogol Gélifiant X Oxydes de Fer (rouge, jaune, noir) (E 172) Colorant X Silice Colloïdale anhydre Lubrifiant X Stéarate de Magnésium (E 572) Lubrifiant X Dioxyde de titane (E 171) Pigment / Opacifiant Lactose (excipient à effet notoire) : Contre-indiqué si intolérance – attention si régime pauvre en sucre – IM Cipla et HCS Diluant X

Le prix des génériques Imatinib 400 mg Prix / Boite de 30 comprimés Prix / comprimé GLIVEC® 1842, 01€ 61, 40€ Génériques (-47%) 985, 96€ 32, 87€ Pourquoi les génériques sont moins chers ? - La Haute Autorité de Santé (HAS) considère que les génériques n’apportent pas "d'Amélioration du Service Médical Rendu" pour la prise en charge de la maladie (par rapport au princeps) - Le brevet est copié - La procédure d'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) est simplifiée (études de bioéquivalence destinées à montrer que le générique se comporte dans l’organisme de la même façon que le princeps)

La biologie moléculaire & L’évaluation de la réponse

Examen de biologie moléculaire (BCR-ABL) Niveaux de Réponse moléculaire Se fait le plus souvent sur le sang Evalue le nombre de copies de BCR-ABL RCC RMM Permet de quantifier la maladie résiduelle sous traitement RM 4. 5 RM 5 0, 0032%

Le résultat dépend de la sensibilité du test 0

Les arrêts de traitement

Ratio BCR-ABL/ABL (%) Est-il possible d’arrêter le traitement de la LMC ? 100 10 1 0. 1 Réponse Moléculaire Profonde 0. 01 0. 0001 0 3 6 0 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Traitement par ITK (Mois)

A qui l’hématologue peut proposer une tentative d’arrêt de traitement? üSur la bases des études d’arrêt de traitement (en premier par le groupe Français de la LMC puis dans d’autres pays) Ø Une tentative d’arrêt de traitement peut être proposée si certains critères sont réunis, … 1. la profondeur de la réponse sous traitement et à sa stabilité dans le temps 2. la durée du traitement (plusieurs années) 3. certaines caractéristiques de la LMC …… Recommandations

Quel succès attendu d’une tentative d’arrêt de traitement? • L’arrêt de traitement sera durable dans environ la moitié des cas Début ITK Stop ITK Pas de traitement Et Maintien de la Réponse Diagnostic Réponse Moléculaire Profonde Prolongée Réactivation Moléculaire Traitement ITK Réponse Moléculaire Reprise de l’ITK • Pour l’autre moitié des cas le signal moléculaire va se réactiver. En général dans les 1 ers mois qui suivent la tentative d’arrêt. Au delà d’un seuil (0, 1%), nécessité de reprendre un traitement pour éviter une rechute. • Dans ces cas, La LMC reste sensible au traitement préalable, => récupération de la réponse initiale en quelques mois

Quel suivi en cas de tentative d’arrêt de traitement? t s Te C LM 1. Régulier++: bilan sanguin avec mesure de BCR-ABL dans votre centre, tous les mois initialement 2. Au delà de la 1ère année, le suivi va être progressivement espacé … 3. Mais il doit être effectué régulièrement et au long cours pour surveiller la persistance de la rémission

Et pour ceux qui ne peuvent pas arrêter ? … Les études continuent … Ø Etudes de 2 e tentative d’arrêt… => en cas d’échec après un 1 er arrêt Ø Etude de traitement de la maladie résiduelle (combinaison de traitements) => améliorer la réponse et accroitre le nombre de personnes éligibles à une tentative d’arrêt Ø Etudes de nouveaux critères permettant de prédire le succès d’un arrêt de traitement: => rôle du système immunitaire? « Cellules souche de LMC »

LMC, fertilité, procréation & désir de parentalité

Action des ITKs sur les cellules de la reproduction Les ITK agissent sur des kinases présentes dans : • l’utérus • le placenta • le squelette et les organes du fœtus Chez l’animal femelle, les ITKs : • traversent la barrière placentaire immature et peuvent perturber le développement sexuel • n’affectent pas la fertilité • entraînent des pertes ou des malformations fœtales Le placenta L’utérus Le squelette et les organes du fœtus

Action des ITKs sur les cellules de la reproduction Chez les hommes, les ITKs agissent sur des kinases contribuant à • la maturation des spermatozoïdes (spermatogénése) • la production de testostérone (cellules de Leydig) • Chez l’animal mâle, les ITKs • ont peu d’impact sur la spermatogénèse • entraînent une insuffisance hormonale

Impact des traitements de la LMC sur la fertilité et la procréation masculine • Faut-il faire l’autoconservation de sperme ? Peut être proposée en fonction : - De l’âge du patient - Du caractère agressif de la maladie - Et du nombre de lignes de traitement • Des données rassurantes sur la fertilité • Quelques cas d’oligospermie • Des anomalies hormonales avec des taux de testostérone bas et de progestérone élevés - Avec, au plan clinique, le développement d’une gynécomastie Enquête fertilité et autoconservation au sein du groupe Fi-LMC

Impact des traitements de la LMC sur la fertilité et la procréation féminine • Les ITKs n’entraînent pas d’infertilité féminine - Des grossesses sous ITKs ont été rapportées dans la littérature • Dans le cadre légal de l’AMM, les ITKs sont formellement contre-indiqués pendant la grossesse - Effet tératogène avec des malformations des os du crâne, des encéphalocèles, des exencéphalies… • Une contraception efficace est préconisée

Avec une LMC traitée, une grossesse est-elle envisageable ? … OUI mais • Préconisations d’un groupe d’experts français - La grossesse doit être débutée après l’arrêt de l’ITK - En situation de maladie contrôlée et stable depuis au moins deux ans - Au mieux, en réponse moléculaire profonde - Sinon, en réponse moléculaire majeure stable - Le suivi doit être rapproché avec un contrôle mensuel de la maladie (transcrit Bcr-Abl) - De façon exceptionnelle, un traitement peut être repris au 3ème trimestre en cas de maladie non contrôlée

Accouchement et allaitement • L’accouchement est normal et l’anesthésie péridurale est possible • L’allaitement n’est pas possible ni autorisé si le traitement par ITK a été repris après la naissance car le médicament passe abondamment dans le lait maternel • Mais l’arrêt thérapeutique peut être poursuivi si la LMC est contrôlée

Innovations thérapeutiques & Protocoles

Thématiques de recherche • Le groupe a une activité soutenue en recherche clinique. • Votre médecin hématologue peut être amené à vous proposer de participer à une étude clinique : vous êtes libre d’accepter ou de refuser de participer • Deux thématiques sont explorées actuellement: 1. Cibler les cellules souches de la LMC qui sont responsables de la persistance du signal ou de sa réapparition après une tentative d’arrêt de traitement 2. Améliorer les résultats des traitements en première ligne (ces études devraient être activées courant 2018)

Cibler les cellules souches de la LMC en combinant les inhibiteurs de tyrosine kinase avec des molécules spécifiques

Essai INIM : Inecalcitol + Imatinib en maladie résiduelle de la LMC Uniquement pour les patients traités par Imatinib Bien-fondé de l’étude : • Activité de l’Imatinib : bien connue • Certaines études ont montré que la vitamine D à forte dose pourrait inhiber certaines voies d’activation essentielles à la survie des cellules souches leucémiques (qui perpétuent la maladie)

Objectif de l’essai INIM http: //www. lmc-cml. org/fr/

L’essai ACTIW • Essai ouvert aux inclusions, bras Pioglitazone (médicament utilisé dans le diabète) • Pour les patients traités par Imatinib, Nilotinib, Dasatinib ou Bosutinib • Les patients reçoivent la combinaison de Pioglitazone (qui sensibilise les cellules souches) et de leur inhibiteur pendant 12 mois • Objectif : Obtenir une réponse moléculaire profonde pour aller vers l’arrêt de traitement Objectif MR 4. 5

LMC et dossier social

Affection de longue durée (ALD) • La LMC est une affection maligne du tissu hématopoïétique qui entre dans la liste des ALD dites « exonérantes » • Les ALD sont des affections dont la gravité et/ou le caractère chronique nécessitent un traitement prolongé et une thérapeutique coûteuse et pour lesquelles le ticket modérateur est supprimé Legifrance; Article D 32 -1. 2011; HAS santé Affections longues durées.

Affection de longue durée (ALD) • Le médecin traitant coordonne la prise en charge de l’ALD, c’est lui qui va établir la demande. • Le patient doit mettre sa carte vitale à jour dans une pharmacie (ou une borne CPAM) : la prise en charge en ALD ne figure parfois pas forcément immédiatement, le temps que les papiers soient reçus et les démarches soient acceptées. • Le médecin traitant assure aussi le renouvellement de l’ALD selon l’état de santé du patient. • En cas d’emprunt, le patient a 1 an pour déclarer l’ALD à l’assureur du prêt. Legifrance; Article D 32 -1. 2011; HAS santé Affections longues durées.

Parcours de l’assuré en ALD • L’ordonnance spéciale ALD est composée de deux parties : - Celle du haut : réservée aux soins en rapport avec l’affection longue durée, prise en charge à 100 % par la sécurité sociale - Celle du bas : réservée aux soins sans rapport avec l’affection longue durée liés aux autres maladies et traitements, remboursés aux taux habituels (70 %, 65 %, 60 %, 35 % ou 15 %) • Ce qui reste à la charge du patient : - Les dépassements d’honoraires pratiqués par certains professionnels de santé - La participation de 1 € qui s’applique à toute consultation, acte médical ou analyse de biologie, dans la limite de 50 €/an/personne L’ordonnance bizone. ameli. fr

Parcours de l’assuré en ALD • Ce qui reste à la charge du patient: - La franchise médicale qui s’applique aux médicaments et aux actes paramédicaux (0, 50 €), aux transports sanitaires (2 €) dans la limite de 50 €/an/personne - Le forfait journalier hospitalier de 18 €/jour pour tout séjour de plus de 24 H 00 • La prise en charge des transports n’est pas automatique : - Vous venez en consultation, vous êtes autonome, le médecin ne fait pas de prescription de transport et le transport ne peut pas être remboursé (décret n° 2011 -258 du mars 2011)

LMC et travail L’objectif du traitement est de permettre au patient de mener une vie normale et de poursuivre son activité professionnelle. Cependant, dans certains cas, le salarié atteint d’une maladie grave peut bénéficier de dispositifs prenant en compte son état de santé : X X X Droit au travail et autorisations d’absence X Protection contre le licenciement Aménagements de poste dans la limite des possibilités de l’entreprise X Prise en charge totale des dépenses de santé dans la limite des tarifs fixés par la Sécurité sociale Temps partiel thérapeutique limité à 24 mois X Par ailleurs, des protections spécifiques sont prévues pour les salariés exposés à des risques professionnels A savoir : Protection contre le licenciement - - La maladie ne constitue pas en soi un motif de licenciement, mais les absences répétées ou la maladie prolongée perturbant la marche de l’entreprise, peuvent constituer une cause réelle et sérieuse de licenciement - - L’inaptitude physique constatée par le médecin du travail, peut également, au terme d’un processus particulier, conduire au licenciement du salarié - Ces mesures dépendent de l’activité, du contexte professionnel ainsi que de la structure de l’entreprise. Maladies graves et travail. Ministère du Travail, 2015.

Rôles des Autorités de Santé

4 autorités Accès à l'innovation pour tous Sécurité des produits de santé Soutien à la recherche Expertise, Innovation Evaluer Médicaments#, Actes et DM* Recommander aux professionnels Certifier les établissements de santé Piloter la santé en région #Participation des Ass. de patients * Dispositifs Médicaux AMM / ATU Essais Cliniques Favoriser Bonnes Pratiques Informer le Public Décision de remboursement Harmoniser Prises en charge Amélioration qualité Soins Politique de santé en région Interlocuteur des Prof. de santé

Etude à venir : « Qualité de Vie et LMC » Dr Stéphanie FOULON

http: //www. lmc-cml. org/fr/ http: //www. lmc-france. fr/

Remerciements Par ordre alphabétique : Dr Shanti AME, Pr Marc BERGER, Dr Nathalie CAMBIER, Dr Aude CHARBONNIER, Dr Emilie CAYSSIALS, Dr Valérie COITEUX, Dr Pascale CONY-MAKHOUL, Dr Viviane DUBRUILLE, Dr Martine ESCOFFRE-BARBE Martine, Dr Gabriel ETIENNE, Dr Martine GARDEMBAS, Dr Stéphane GIRAUDIER, Dr Agnès GUERCI-BRESLER, Dr Hyacinthe JOHNSON-ANSAH, Dr Laurence LEGROS, Dr Pascal LENAIN, Dr Sandra MALAK, Pr François-Xavier MAHON, Dr Iuliana MARTINIUC, Pr Mauricette MICHALLET, Dr Franck NICOLINI, Dr Marie-Pierre NOEL, Dr Delphine REA, Dr RIGAL-HUGUET Françoise, Pr Philippe ROUSSELOT, Dr ROTH-GUEPIN Gabrielle, Dr Lydia ROY , Mme Irit TOUITOU. Barbara, pour son aide pour la mise en forme du diaporama et l’organisation de cette journée L’Association Avec le soutien institutionnel (par ordre alphabétique) des Laboratoires :

Discussion