10 Jahre Denosumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

10 Jahre Denosumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose Ergebnisse der FREEDOM-Studie und der anschließenden Verlängerung SC-AT-AMG 162 -00725 Nov 2020

Studiendesign Phase 3: FREEDOM-Studie Screening Randomisierung International, Placebo-kontrolliert Tag 1 Studienmonat 1 Studienpopulation � 7808 postmenopausale Frauen � T-Score < -2, 5 an der LWS oder Gesamthüfte und nicht < -4, 0 an einer der beiden Lokalisationen Primärer Endpunkt � Neue vertebrale Frakturen über 36 Monate Sekundäre Endpunkte � Nicht-vertebrale Frakturen � Hüftfrakturen Q 6 M = alle 6 Monate; s. c. = subkutan Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 756 -765. 6 12 24 Denosumab 60 mg s. c. Q 6 M n = 3902 Calcium und Vitamin D Placebo n = 3906 36

Frakturinzidenz nach 36 Monaten RRR = 20% 9% Inzidenz nach 36 Monaten (%) 8% 7% p = 0, 01 RRR = 68% p < 0, 001 8. 0% 7. 2% 6. 5% 6% 5% 4% 3% 2% RRR = 40% p = 0, 04 2. 3% 1% 1. 2% 0. 7% 0% Vertebral * New ARR Vertebral = 4, 8% Nicht-Vertebral Non-Vertebral ARR = 1, 5% Hüfte ARR = 0, 3% Hip Placebo (n=3906) ARR = Absolute Risikoreduktion; RRR = Relative Risikoreduktion Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 756 -765. Denosumab (n=3902)

Studiendesign FREEDOM-Verlängerungsstudie Randomisierung Jahr Verlängerung FREEDOM 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Langzeit Gruppe Denosumab 60 mg s. c. Q 6 M (N = 2343) Denosumab 60 mg s. c. Q 6 M (N = 3902) Calcium und Vitamin D Jahr Cross-over Gruppe Denosumab 60 mg s. c. Q 6 M (N = 2207) Placebo s. c. Q 6 M (N = 3906) 0 s. c. : subkutan; Q 6 M: alle 6 Monate Adaptiert nach Bone HG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(7): 513 -523. 1 2 3 4 5 6 7

FREEDOM-Verlängerungsstudie 7808 in FREEDOM eingeschlossen Denosumab zugewiesen 630 abgebrochen 3902 3906 Placebo zugewiesen 700 abgebrochen FREEDOM beendet in die Verlängerung eingeschlossen 707 nicht eingeschlossen 3206 3272 3048 2880 eingeschlossen (Langzeit-Gruppe) 1000 abgebrochen, 427 Einwilligung zurückgenommen, 155 wegen UE, 110 verstarben, 61 lost to follow-up, 247 andere Gründe FREEDOM beendet in die Verlängerung eingeschlossen 673 nicht eingeschlossen (Cross-over Gruppe) 2343 Verlängerung beendet 2207 Verlängerung 1343 UE= unerwünschte Ereignisse Adaptiert nach: Bone HG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5: 513 -523. 1283 924 abgebrochen, 399 Einwilligung zurückgenommen, 122 wegen UE, 101 verstarben, 73 lost to follow-up, 229 andere Gründe Verlängerung beendet

Basischarakteristika Cross-over Denosumab n = 2207 Langzeit Denosumab n = 2343 FREEDOM Baseline Verlängerung Baseline ≥ 65 Jahre 2067 (94%) 2149 (97%) 2209 (94%) 2294 (98%) ≥ 75 Jahre 624 (28%) 1151 (52%) 662 (28%) 1258 (54%) Alter, Jahre 71, 8 (5, 1) 74, 8 (5, 1) 71, 9 (5, 0) 74, 9 (5, 0) Jahre seit Menopause 23, 7 (7, 4) 26, 7 (7, 4) 23, 7 (7, 3) 26, 7 (7, 3) Prävalente vertebrale Frakturen, n (%) 485 (22%) 551 (25%) 559 (24%) 573 (24%) LWS BMD T-Score – 2, 84 (0, 68) – 2, 81 (0, 75) – 2, 83 (0, 67) – 2, 14 (0, 80) Gesamthüfte BMD T-Score – 1, 85 (0, 79) – 1, 93 (0, 80) – 1, 85 (0, 79) – 1, 50 (0, 79) Altersgruppe, n (%) CTX, ng/ml, median (IQR) 0, 555 (0, 420– 0, 661) 0, 568 (0, 426– 0, 728) 0, 505 (0, 357– 0, 700) 0, 182 (0, 086– 0, 555) P 1 NP, µg/l, median (IQR) 55, 81 (42, 52– 65, 60) 48, 80 (35, 04– 67, 58) 46, 17 (31, 45– 56, 79) 17. 25 (10, 31– 25, 98) n = Anzahl an Frauen, die in die Verlängerung eingeschlossen wurden; BMD = Knochenmineraldichte, CTX = C-terminales Telopeptide Typ 1, IQR = interquartil Bereich, P 1 NP = Prokollagen Type 1 N-terminales Propeptid Bone HG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5: 513 -523.

Veränderung der Knochenmineraldichte über 10 Jahre Lendenwirbelsäule FREEDOM 24 Gesamthüfte Verlängerung b BMD-Änderung vs. Baseline (%) 22 20 b 8 b 16, 5% b b 14 6 b 4 b a 7, 4% b b a 8 b a 6 b 2 a a 4 2 b a a 10 b a b 12 9, 2% b b 16 Verlängerung b 21, 7% b FREEDOM 10 a a a 0 – 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jahr ap < 0, 05 verglichen mit der FREEDOM Baseline. bp< 0, 05 verglichen mit der FREEDOM und der Verlängerungs Baseline BMD = Knochenmineraldichte Bone HG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(7): 513 -523. Placebo (n=3906) Cross-over Denosumab (n=2207) Langzeit-Gruppe Denosumab (n=2343)

Jährliche Inzidenz neuer vertebraler Frakturen Neue vertebrale Frakturen FREEDOM Verlängerung Jährliche Frakturinzidenz (%) 4. 0 3. 0 2. 0 3. 1 2. 2 1, 5 1. 0 0. 9 0. 0 1 1, 2 1. 1 1, 4 1, 3 0. 7 2 3 4/5 a 6 7/8 a 9/10 a Jahre Placebo (n=3906) a. Annualisierte Inzidenz: (2 -Jahresinzidenz / 2) Adaptiert nach: Bone HG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(7): 513 -523. Langzeit-Gruppe Denosumab (n=2343)

Jährliche Inzidenz Hüftfrakturen FREEDOM Verlängerung Jährliche Frakturinzidenz (%) 1. 0 0. 8 0. 6 0, 4 0. 3 0, 2 0, 1 0. 0 0, 2 1 2 0, 1 3 4 0, 1 5 6 7 0, 0 8 9 10 Jahre Placebo (n=3906) Adaptiert nach Bone HG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(7): 513 -523. Langzeit-Gruppe Denosumab (n=2343)

Jährliche Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen Nicht-vertebrale Frakturen FREEDOM Verlängerung Jährliche Frakturinzidenz (%) 4. 0 3, 1 2, 9 2, 6 2, 5 2, 2 2, 1 2. 0 1, 9 1, 8 1, 6 1, 5 1, 2 1, 1 1. 0 0, 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jahre Placebo (n=3906) Adaptiert nach: Bone HG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(7): 513 -523. Langzeit-Gruppe Denosumab (n=2343)

Nicht-vertebrale Frakturen über 10 Jahre Ratio (95% KI) = 0, 74 (0, 60– 0, 93) p = 0, 008 Frakturrate pro 100 Patienten. Jahre (95% KI) 3. 0 2. 5 Rate Ratio (95% KI) = 0, 79 (0, 62– 1, 00) p = 0, 046 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0. 0 1. 98 Jahre 1 -3 1. 54 Jahre 4 -7 1. 44 N = 2343 Jahre 4 -10 Denosumab führt zu einer weiteren Reduktion nicht-vertebraler Frakturen in den Jahren 4 -10 im Vergleich zu den ersten 3 Jahren. N = Anzahl an Teilnehmerinnen, die nicht mehr als eine Dosis Denosumab während der FREEDOM-Studie ausgelassen haben und die in die Verlängerung mitaufgenommen wurden. Ferrari et al. 2017; J Bone Miner Res; 32(Suppl 1): #1073 Vortrag

Unerwünschte Ereignisse FREEDOM Jahre 1 -3 Denosumab 1 n=3879 Häufigkeit# (n) FREEDOM Jahre 1 -3 Placebo 1 n=3883 Häufigkeit# (n) Verlängerung Jahr 10 Denosumab 2 n=1454 Häufigkeit# (n) Alle unerwünschten Ereignisse 154, 5 156, 1 95, 9 Infektionen 29, 3 30, 7 23, 0 Malignome 1, 8 1, 6 Ekzeme 1, 1 0, 6 1, 3 0 < 0, 1 Pankreatitis < 0, 1 0 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 10, 6 10, 4 12, 3 Infektionen 1, 5 1, 3 2, 6 Zellulitis* oder Erysipele 0, 1 < 0, 1 Kieferosteonekrosen 0 0 < 0, 1 Atypische Femurfraktur 0 0, 6 0, 8 0, 9 Hypokalzämie Todesfälle #pro 100 Patienten-Jahre *Entzündung des Unterhautgewebes 1. Papapoulos S, et al. Osteoporos Int. 2015; 26(12): 2773 -83, Supplementary material ESM 1. 2. Bone HG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(7): 513 -523.

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