1 Les chimiokines et leurs rcepteurs spcifiques dans

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1 Les chimiokines et leurs récepteurs spécifiques dans la pathologie tumorale

1 Les chimiokines et leurs récepteurs spécifiques dans la pathologie tumorale

2 RECRUTEMENT DES LEUCOCYTES DANS LES TISSUS membrane basale roulement Adhérence ferme Leucocyte diapédèse

2 RECRUTEMENT DES LEUCOCYTES DANS LES TISSUS membrane basale roulement Adhérence ferme Leucocyte diapédèse endothélium Activé matrice extracellulaire facteurs chémo-attractants TAN inflammation infection tumeur • • f-Met-Leu-Phe, PAF facteur C 5 …. . . • Chimiokines

3 LES CHIMIOKINES une nouvelle famille de cytokines chimiotactiques Å Protéines sécrétées de faible

3 LES CHIMIOKINES une nouvelle famille de cytokines chimiotactiques Å Protéines sécrétées de faible poids moléculaire (7 à 14 k. Da). Å Plus de 50 molécules identifiées. Å Fonction principale leucocytes. initialement décrite: attraction des Å Structure tridimensionnelle: -trois feuillets plissés -partie C terminale en hélice Å Présence dans la séquence de 4 Cystéines dans des positions très conservées permettant la formation de ponts disulfures.

4 LES SOUS FAMILLES DE CHIMIOKINES Famille CXC chimiokine Structure CXC C 1 CC

4 LES SOUS FAMILLES DE CHIMIOKINES Famille CXC chimiokine Structure CXC C 1 CC chimiokine CC C 2 3 feuillet C C CX 3 C chimiokine CXXXC 14 q 12 -21 Hélice C 2 1 C chimiokine Chromosome 3 Hélice C 1 2 C 1 3 Hélice 3 1 q 23 16 C 2 17 q 11. 2 -12 Hélice

5 LES CHIMIOKINES 4 4 * C 1 * C X C 2 C

5 LES CHIMIOKINES 4 4 * C 1 * C X C 2 C 1 3 3 C C C 2 C CC chimiokine CXC chimiokine 4 C * C 2 3 * C C Cystéine 1 2 C X X X C 3 C chimiokine X Acide aminé quelconque C 4 C CX 3 C chimiokine (domaine chimiokine) * extrémité N terminale

6 Les CXC chimiokines et leurs cibles cellulaires Famille ERL+ C X C Cellules

6 Les CXC chimiokines et leurs cibles cellulaires Famille ERL+ C X C Cellules cibles IL-8 (CXCL 8) GRO- (CXCL 1) GRO- (CXCL 2) GRO- (CXCL 3) ENA-78 (CXCL 5) GCP-2 (CXCL 6) NAP-2 (CXCL 7) N, T, Ba, CE, NK, K, Me N, Me, Ba, CE, T N, CE N, Ba, F, CE Motif ERL = glutamate-leucine-arginine ERL- M = Monocyte N = Neutrophile L = Lymphocyte Chimiokines PF 4 (CXCL 4) IP-10 (CXCL 10) MIG (CXCL 9) SDF-1 (CXCL 12) BCA-1(CXCL 13) ITAC (CXCL 11) CE = Cellule Endothéliale F = Fibroblaste Ba = Basophile F, CE T, NK, M, CE T, EC L, CD 34+, N, M T, souches B, T T = Lymphocyte T B = Lymphocyte B NK = Natural killer K = Kératinocyte Me = Mélanocyte

7 LES CXC CHIMIOKINES CXC ELR + : chimiokines angiogéniques CXCL 8: IL-8 (Interleukin-8)

7 LES CXC CHIMIOKINES CXC ELR + : chimiokines angiogéniques CXCL 8: IL-8 (Interleukin-8) CXCL 5 : ENA-78 (Epithelial cell-derived neutrophil-activating factor-78) CXCL 1: GRO- (Growth Related Oncogene- ) CXCL 2: GRO- (Growth Related Oncogene- ) CXCL 3: GRO- (Growth Related Oncogene- ) CXCL 6: GCP-2 (Granulocyte chemotactic protein-2) CXCL 3: PBP (Platelet basic protein) CXCL 3: CTAP-III (Connective tissue activating protein-III) CXCL 13: -TG ( -thromboglobulin) CXCL 7: NAP-2 (Neutrophil-activating peptide-2) CXC ELR - : chimiokines angiostatiques CXCL 4: PF 4 (Platelet factor 4) CXCL 10: IP-10 (Interferon-g-�inducible protein) CXCL 9: MIG (Monokine induced by interferon-g) CXCL 12: SDF-1 (Stromal cell-derived factor-1)

8 Les CC chimiokines et leurs cibles cellulaires Chimiokines Cellules cibles MCP-1 (CCL 2)

8 Les CC chimiokines et leurs cibles cellulaires Chimiokines Cellules cibles MCP-1 (CCL 2) MCP-2 (CCL 7) MCP-3 (CCL 8) MCP-4 (CCL 13) MCP-5 (CCL 2) MIP-1 (CCL 3) MIP-1 (CCL 4) RANTES (CCL 5) Eotaxin (CCL 11) I-309 (CCL 1) HCC-1 (CCL 14) MIP-3 (CCL 20) MIP-3 (CCL 19) TARC (CCL 17) TECK (CCL 25) 6 CKine/SLC (CCL 21) MDC (CCL 22) DC-CK 1/PARC (CCL 18) M, Ba, Tm, NK, CD, CMS M, Ba, E, Tm-n, NK, CD M, Ba, E, Tm, NK, CD M, E, T, Ba M, E, T M, Ba, N, T, souches, NK, CD, B M, T, souches, NK, CD M, Tm, E, Ba, CD, NK E T, M M, souches L L, M M, T Ma, CD, thymocytes T, souches CD, NK, T CD M = Monocyte B = Lymphocyte B CD = Cellule dendritique MA=Macrophage Ba = Basophile NK = Natural killer Tm = T mémoire CMS = Cellule de Muscle Squelettique L = Lymphocytes Tn = T naïf E = Eosinophile

9 Les familles C et CX 3 C chimiokines Famille C CX 3 C

9 Les familles C et CX 3 C chimiokines Famille C CX 3 C Chimiokine Lymphotactine Cellules cibles �� Thymocyte, Lymphocyte T, NK, Cellule dendritique Fractalkine CX 3 CCL 1 Lymphocyte T, Cellules NK, Cellule dendritique, Monocyte XCL 1, XCL 2

10 Chimiokines non conventionnelles: CX 3 CL 1 et CXCL 16 domaine mucine domaine

10 Chimiokines non conventionnelles: CX 3 CL 1 et CXCL 16 domaine mucine domaine transmembranaire CX 3 CL C C XX X C C domaine intracellulaire zone de clivage C C X C C la forme membranaire 92 -95 k. Da la forme soluble 90 -92 k. Da le domaine chimiokine 12 -14 k. Da CXCL 16

11 Les sources de production des chimiokines l Les différentes chimiokines peuvent être produites

11 Les sources de production des chimiokines l Les différentes chimiokines peuvent être produites par des cellules adhérentes et par des cellules circulantes. l Les chimiokines attirent. sont très souvent produites par les cellules qu ’elles l Les chimiokines peuvent être produites soit de manière constitutive soit de manière inductible Lymphotactine Fractalkine SDF-1 DC -CK 1 BCA-1 M DC Circulation Normale des leucocytes 6 Ckine MIP-3 TARC TECK HCC-1 Expression constitutive Néoplasie DC -CK 1 M DC LARC IL-8 Contexte GROs Inflammatoire IP-10 immunité GCP-2 RANTES MCP 1 -5 Eotaxine MIP-1 , ENA-78 NAP-2 PF 4 MIG Expression inductible

12 Les récepteurs des chimiokines l Récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines

12 Les récepteurs des chimiokines l Récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G trimériques l Récepteurs formés d ’une chaîne polypeptidique de 350 à 360 acides aminés l Extrémité N terminale extracellulaire et extrémité C terminale intracellulaire NH 2 Ext membrane Int interaction G trimériques COOH

13 Les chimiokines et leurs récepteurs Chimiokines: 4 sous familles C C C XC

13 Les chimiokines et leurs récepteurs Chimiokines: 4 sous familles C C C XC C C C CXCL(1 à 16) CXCR C CCL(1 à 28) (1 à 6) C X X XC C CCR(1 à 10) Récepteurs: 4 sous familles 20 molécules clonées et identifiées C XCL 1, 2 XCR(1, 2) C CX 3 CL CX 3 CR

14 Signalisation intracellulaire des chimiokines Lymphocytes T Neutrophiles RANTES IL-8 MCP 1 CXCR 1/2

14 Signalisation intracellulaire des chimiokines Lymphocytes T Neutrophiles RANTES IL-8 MCP 1 CXCR 1/2 CCR 5 Activation des protéines Go/Gi sensibles à la toxine pertussique Monocytes CCR 2 Augmentation du calcium intracellulaire Activation de certaines MAPKs Activation de certaines tyrosines kinases

15 Rôles des couples chimiokines/récepteurs dans les cancers

15 Rôles des couples chimiokines/récepteurs dans les cancers

16 Rôle des couples chimiokines/récepteurs dans la progression tumorale chimiokines transformation cellulaire prolifération des

16 Rôle des couples chimiokines/récepteurs dans la progression tumorale chimiokines transformation cellulaire prolifération des cellules tumorales Angiogenèse chimiokines Développement des tumeurs primitives et des métastases à distance Prolifération cellules tumorales chimiokines migration matrice extra cellulaire chimiokines extravasation intravasation

17 Effet direct des chimiokines sur la transformation et la croissance cellulaires stimulation autocrine

17 Effet direct des chimiokines sur la transformation et la croissance cellulaires stimulation autocrine et paracrine CXCL 1, CXCL 2, CXCL 3 CXCL 8 et CCL 20 CXCR 2 cellules épithéliales des poumons et du pancréas mélanocytes CCR 6 Transformation Cellulaire Activité de facteurs de croissance CXCR 4 CXCR 2 mélanocytes malins carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, carcinomes pulmonaires et pancréatiques CXCR 2 ligands: CXCL 1, CXCL 2, CXCL 3 et CXCL 8 CXCR 4 ligand: CXCL 12

18 Régulation de l’angiogenèse par les chimiokines CXCR 2 ligands, ERL+ CXCL 1, CXCL

18 Régulation de l’angiogenèse par les chimiokines CXCR 2 ligands, ERL+ CXCL 1, CXCL 2, CXCL 3 CXCL 8 CCL 2: CC chimiokine cellules endothéliales CCL 21 : CC chimiokine CXCR 2 CCR 2 stimulation prolifération et migration des cellules endothéliales CXCR 3 ligands, ERLCXCL 4, CXCL 9, CXCL 10 CXCR 3 CCR 7 CX 3 CL 1, CXCL 10 CX 3 CR inhibition prolifération et migration des cellules endothéliales CXCR 3 cellules NK destruction cellules endothéliales

19 Rôle des chimiokines dans la dissémination des tumeurs métastases paroi vasculaire extravasation intravasation

19 Rôle des chimiokines dans la dissémination des tumeurs métastases paroi vasculaire extravasation intravasation matrice extracellulaire tumeur primaire Métalloprotéases Matricielles (MMPs) chimiokines

20 Les chimiokines stimulent la production et l ’activation des MMPs par les tumeurs

20 Les chimiokines stimulent la production et l ’activation des MMPs par les tumeurs Chimiokines Effet direct Vaisseau sanguin Cellules tumorales MMPs Effet indirect Mélanome CXCL 8 Cancer CXCL 8 monocytes prostate MMP-2 MMPs invasivité collagènase Cellules tumorales Chimiokines MMP-9 gélatinase invasivité

21 Implication des couples chimiokines/récepteurs dans la domiciliation des métastases cellules tumorales sur exprimant

21 Implication des couples chimiokines/récepteurs dans la domiciliation des métastases cellules tumorales sur exprimant des récepteurs de chimiokines sécrétées constitutivement par les tissus Adénocarcinomes mammaires CXCL 12 CXCR 4 CCR 7 Mélanomes poumons CXCL 12 CXCR 4 CCR 7 Ostéosarcomes CXCR 4 moelle osseuse Adénocarcinomes prostatiques CXCL 12 CXCR 4 Rhabdomyosarcomes CCL 21 ganglions lymphatiques CXCR 4 foie CXCL 12

22 Les chimiokines sont les médiateurs essentiels du recrutement des leucocytes dans les tumeurs

22 Les chimiokines sont les médiateurs essentiels du recrutement des leucocytes dans les tumeurs Cellules tumorales Neutrophiles Lymphocytes B Cellules dendritiques Cellules Natural Killer Lymphocytes T Monocytes Macrophages Chimiokines Infiltration leucocytaire Réponse anti-tumorale < Effet pro-tumoral

23 CCL 2 dans les tumeurs l Corrélation entre le niveau d’expression de CCL

23 CCL 2 dans les tumeurs l Corrélation entre le niveau d’expression de CCL 2 et le nombre de monocytes-macrophages. l Cancers du colon, poumons, sein, os, col de l ’utérus, ovaire et vessie. l Production de CCL 2 par les monocytes-macrophages infiltrants boucle d’amplification

24 Le double jeu des monocytes macrophages MCP-1 TAMs (Tumor Associated Macrophages) FGF, v.

24 Le double jeu des monocytes macrophages MCP-1 TAMs (Tumor Associated Macrophages) FGF, v. EGF, MMPs, IL-10, PGE 2, Fibrine … ? Phagocytose, Cytotoxicité, TNF- … Effet tumoricide des TAMs Effet pro tumoral des TAMs Croissance de la tumeur Régression de la tumeur

Recrutement des lymphocytes T et des cellules NK dans les tumeurs 25 Essais pré-cliniques

Recrutement des lymphocytes T et des cellules NK dans les tumeurs 25 Essais pré-cliniques d’immunothérapie génique Th 1 CD 4 CCR 5 CXCR 3 CCR 7 Rec rute men CCL 3 CXC , 5 CCL L 9 21 Recrutement CD 8 CXCR 3 CCR 7 CXCL 9, 10 CCL 21 ent rutem NK CXCR 3 CCR 7 CCR 2 Rec 9, 10 CXCL CCL 21 CCL 2 t Réponse anti-tumorale de l’hôte - Rejet ou régression des tumeurs - Diminution des métastases - Augmentation de la survie

26 Quelles sont les chimiokines responsables du recrutement des lymphocytes T et des NK

26 Quelles sont les chimiokines responsables du recrutement des lymphocytes T et des NK dans les tumeurs humaines Carcinomes du nasopharinx et de l’ovaire : CCL 5 et CCL 3 (via CCR 5) responsables recrutement des CD 4 Th 1 Carcinome mammaire : CCL 19 (via CCR 6) responsable du recrutement des CD 4 et CD 8 mémoires Carcinome colique : CX 3 CL 1 (via CX 3 CR) responsable du recrutement des CD 4 Th 1, CD 8 et NK Carcinome du pancréas : CXCL 16 (via CXCR 6) responsable du recrutement des CD 4 Th 1, CD 8 et NK

27 Infiltration des tumeurs humaines par les cellules dendritiques (CD) cellule dendritique : ?

27 Infiltration des tumeurs humaines par les cellules dendritiques (CD) cellule dendritique : ? cellule présentatrice d’antigènes ‘professionnelle’ - estomac - nasopharinx - poumon - rein - tyroïde Corrélation pronostic et présence de CD dans les tumeurs - phénotype des CD (mature/immature) - sein - localisation des CD (intra/peri ; tumorale) - prostate - type de tumeur

28 Conclusions Les couples chimiokines/récepteurs spécifiques représentent de nouvelles cibles thérapeutiques et permettent de

28 Conclusions Les couples chimiokines/récepteurs spécifiques représentent de nouvelles cibles thérapeutiques et permettent de proposer de nouvelles stratégies anti-cancéreuses - Bloqueurs pharmacologiques des récepteurs - Anticorps bloquant anti-chimiokines et anti-récepteurs - Récepteurs solubles - Immunothérapie génique par certaines chimiokines