1 La Lettre du Cancrologue 2 La Lettre

1 La Lettre du Cancérologue

2 La Lettre du Cancérologue

Déclaration publique des liens d’intérêts • Le Pr Yann Neuzillet déclare avoir des liens d’intérêts avec MSD, Astra Zeneca, Sanofi, Ipsen, Bouchara-Recordati et BMS. • Le Pr Morgan Roupret déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, MSD, Ipsen, Janssen, Astra Zeneca, Arquer et Cepheid. • Le Dr Yann Vano déclare avoir des liens d’intérêts pour participation à des advisory boards avec Pfizer, Roche, Ipsen, BMS, Novartis, Astellas et Sanofi. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 3

Éditorial Cher(e)s collègues, Cet ASCO® GU 2019 a été un excellent cru ! Le meilleur depuis plusieurs années assurément ! Il faut le reconnaître, nous étions habitués à un rendez-vous annuel “plan-plan” qui avait pour attrait principal de se tenir à San Francisco. Et bien cette année, l’attraction n’était pas à Alacatraz mais bien dans le Moscone Center. Outre les grandes phases III pivotales rapportant des données exclusives et positives des hormonothérapies de nouvelles générations dans le cancer de la prostate (ARAMIS, ARCHES), l’honneur était à nouveau à l’immunothérapie (IO). À retenir cette année en priorité, les nombreux essais “rein”, ou les anti-PD-1 ont confirmé leur efficacité en vie réelle (NIVOREN), ont montré des résultats prometteurs seuls (KEYNOTE-427 cohorte B, Check. Mate-374) ou en combinaison dans les formes non à cellules claires (atézolizumab-bévacizumab, savolitinib-durvalumab [CALYPSO]) et surtout la présentation des combinaisons IO-TKI (KEYNOTE-426, JAVELIN RENAL) avec à la clé un futur nouveau standard de première ligne (pembrolizumabaxitinib). La Lettre du Cancérologue 4 Les données IO dans le cancer de la prostate étaient plus préliminaires mais avec des résultats à suivre dans ce type de tumeurs dites “froides” immunologiquement avec en particulier la combinaison nivolumab-ipilimumab (Check. Mate-650) et les combinaisons pembrolizumab-olaparib/docétaxel/-enzalutamide (KEYNOTE 365 cohortes A, B et C). Les tumeurs urothéliales (TU) étaient plus en retrait cette année avec seulement quelques données actualisées du pembrolizumab dans les TVNIM réfractaires au BCG (KEYNOTE-057), étude importante mais déjà présentée à l’ESMO. En revanche, de nouvelles molécules dans les TU compensaient l’absence de scoop, comme le sacituzumab govitécan, un anticorps conjugué anti-Trop -2 délivrant un cytotoxique dérivé de l’irinotécan (SN-38) au sein des cellules tumorales et dans le microenvironnement (abstr. 354). Ou encore l’anticorps anti-FGFR 3, vofatamab, ciblant le récepteur FGFR 3 qu’il soit muté et actif ou sauvage et qui semble pouvoir se combiner au docétaxel (abstr. 409). En bref cette cuvée 2019 était à l’image de l’onco-urologie, dynamique et passionnante. Ce diaporama de synthèse vous en donnera un aperçu significatif et l’envie d’y être l’année prochaine. Dr Yann Vano Oncologue médical, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris ASCO® GU 2019

• Cancer du rein……………. . 6 -28 • Cancer de la prostate……. . 29 -45 • Cancer de la vessie……. . . . 46 -61 La Lettre du Cancérologue

Chapitre I Cancer du rein Pr Morgan Roupret (Paris) Pr Yann Neuzillet (Suresnes) La Lettre du Cancérologue

Étude KEYNOTE-426 7 Pembrolizumab + axitinib versus sunitinib en 1 re ligne dans les cancers localement avancé ou métastatique (1) • Étude de phase III en première ligne du CCRm Principaux critères d’inclusion • CCR à cellules claires de stade IV, nouvellement diagnostiqué • Absence de traitement systémique antérieur du CCR • Karnofsky performance status ≥ 70 • Maladie mesurable selon RECIST v 1. 1 • Disponibilité d’un échantillon tumoral pour l’analyse des biomarqueurs • Fonctions biologiques adéquates Facteurs de stratification • Groupes IMDC (favorable vs intermédiaire vs mauvais) • Région (Amérique du nord vs Europe de l’ouest vs reste du monde) La Lettre du Cancérologue R Pembrolizumab 200 mg i. v. toutes les 3 semaines jusqu’à 35 cycles + Axitinib 5 mg p. o. × 2/joura (1: 1) Sunitinib 50 mg p. o. × 1/jour pour 4/6 semaines par cycleb a. La dose d’axitinib pouvait être augmentée à 7 mg puis 10 mg, × 2/j si les critères de tolérance l’autorisaient. La dose pouvait être réduite à 3 mg, puis 2 mg × 2/j en cas d’effet indésirable. b. La dose de sunitinib pouvait être réduite à 37, 5 mg, puis 25 mg/j pour les 4 premières semaines de chaque cycle de 6 semaines en cas d’effet indésirable. ASCO® GU 2019 - D’après Powles T et al. , abstr. 543, actualisé

Étude KEYNOTE-426 Pembrolizumab + axitinib versus sunitinib en 1 re ligne dans les cancers localement avancé ou métastatique (2) • Objectifs principaux – Survie globale – Survie sans progression* • Évaluation par imagerie toutes les 6 semaines la première année puis toutes les 12 semaines • Objectifs secondaires – Taux de réponse objective – Corrélation à l’expression de PD-L 1 (par IHC 22 C 3 pharm. Dx) ➜ 861 patients randomisés – 423 pembrolizumab + axitinib versus 429 sunitinib – Durée de traitement : 10, 4 versus 7, 8 mois – Traitement en cours : 59, 0 versus 43, 1 % * Revue centralisée La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Powles T et al. , abstr. 543, actualisé 8

Étude KEYNOTE-426 9 Pembrolizumab + axitinib versus sunitinib en 1 re ligne dans les cancers localement avancé ou métastatique (3) Population de l’étude Caractéristiques ge médian, année (min. –max. ) Genre masculin, n (%) Région d’inclusion, n (%) Amérique du nord Europe de l’ouest Reste du monde IMDC risk category, n (%) Favorable Intermédiaire Mauvais Composante sarcomatoïde, n/N avec un statut connu (%) PD-L 1 CPS ≥ 1, n/N avec un statut connu (%) ≥ 2 sites métastatiques, n (%) Radiothérapie préalable, n (%) Néphrectomie préalable, n (%) La Lettre du Cancérologue Pembrolizumab + axitinib (n = 432) 62 (30 -89) 308 (71, 3) Sunitinib (n = 429) 61 (26 -90) 320 (74, 6) 104 (24, 1) 106 (24, 5) 222 (51, 4) 103 (24) 104 (24, 2) 222 (51, 7) 138 (31, 9) 238 (55, 1) 56 (13) 51/285 (17, 9) 243/410 (59, 3) 315 (72, 9) 41 (9, 5) 357 (82, 6) 131 (30, 5) 246 (57, 3) 52 (12, 1) 54/293 (18, 4) 254/412 (61, 7) 331 (77, 2) 40 (9, 3) 358 (83, 4) ASCO® GU 2019 - D’après Powles T et al. , abstr. 543, actualisé

Étude KEYNOTE-426 10 Pembrolizumab + axitinib versus sunitinib en 1 re ligne dans les cancers localement avancé ou métastatique (4) Résultats Survie globale Taux à 12 mois 100 Taux à 18 mois 89, 9 % Survie globale (%) 82, 3 % 80 78, 3 % 72, 1 % 60 Patients décédés Pembro + axi 13, 7 % Sunitinib 22, 6 % 40 20 Médiane HR = 0, 53 IC 95 : 0, 38 -0, 74 p < 0, 0001 NR NR 0 0 Patients (n) 432 429 La Lettre du Cancérologue 4 8 417 401 378 341 12 Mois 16 20 24 256 211 136 110 18 20 0 0 ASCO® GU 2019 - D’après Powles T et al. , abstr. 543, actualisé

Étude KEYNOTE-426 11 Pembrolizumab + axitinib versus sunitinib en 1 re ligne dans les cancers localement avancé ou métastatique (5) Résultats Survie sans progression (%) Survie sans progression 100 80 Taux à 12 mois 59, 6 % 60 Patients Médiane progressant (IC 95) Pembro + axi 42, 4 % 15, 1 mois (12, 6 -17, 7) Sunitinib 49, 4 % 11, 1 mois (8, 7 -12, 5) Taux à 18 mois 41, 1 % 40 46, 2 % HR = 0, 69 IC 95 : 0, 57 -0, 84 p = 0, 0001 20 32, 9 % 0 0 Patients (n) 432 429 La Lettre du Cancérologue 4 8 357 302 251 193 12 Mois 16 20 24 140 89 42 29 3 1 0 0 ASCO® GU 2019 - D’après Powles T et al. , abstr. 543, actualisé

Étude KEYNOTE-426 12 Pembrolizumab + axitinib versus sunitinib en 1 re ligne dans les cancers localement avancé ou métastatique (6) Résultats : analyses par sous-groupes Survie globale Nbr de décès/ Sous-groupe nbr de patients Total 156/861 ge < 65 ans 91/538 ≥ 65 ans 65/323 Sexe Homme 108/628 Femme 48/233 Région d’inclusion Amérique du nord 31/207 Europe de l’ouest 31/210 Reste du monde 94/444 Groupe IMDC Favorable 17/269 Intermédiaire 93/484 Mauvais 46/108 Karnofsky performance score 90 - 100 88/688 70 - 80 67/172 PD-L 1 CPS < 1 54/325 ≥ 1 90/497 Nbr de site métastatique 1 21/210 ≥ 2 134/646 0, 1 En faveur de pembro-axi La Lettre du Cancérologue 0, 5 1 Survie sans progression HR (IC 95) 0, 53 (0, 38 -0, 74) Nbr de progression/ nbr de patients 395/861 HR (IC 95) 0, 69 (0, 57 -0, 84) 0, 47 (0, 30 -0, 73) 0, 59 (0, 36 -0, 97) 248/538 147/323 0, 70 (0, 54 -0, 90) 0, 63 (0, 45 -0, 88) 0, 54 (0, 37 -0, 80) 0, 45 (0, 25 -0, 83) 287/628 108/233 0, 77 (0, 61 -0, 97) 0, 54 (0, 37 -0, 81) 0, 69 (0, 34 -1, 41) 0, 46 (0, 22 -0, 97) 0, 51(0, 33 -0, 77) 75/207 97/210 223/444 0, 79 (0, 50 -1, 25) 0, 59 (0, 39 -0, 89) 0, 71 (0, 54 -0, 92) 0, 64 (0, 24 -1, 68) 0, 53 (0, 35 -0, 82) 0, 43 (0, 23 -0, 81) 90/269 232/484 73/108 0, 81(0, 53 -1, 24) 0, 70 (0, 54 -0, 91) 0, 58 (0, 35 -0, 94) 0, 53 (0, 35 -0, 82) 0, 49 (0, 30 -0, 81) 292/688 102/172 0, 69 (0, 54 -0, 87) 10, 67 (0, 45 -1, 00) 0, 59 (0, 34 -1, 03) 0, 54 (0, 35 -0, 84) 137/325 240/497 0, 87 (0, 62 -1, 23) 0, 62 (0, 47 -0, 80) 0, 20 (0, 07 -0, 57) 0, 60 (0, 42 -0, 85) 75/210 317/646 10, 54 (0, 33 -0, 87) 0, 73 (0, 58 -0, 91) 2 0, 1 En faveur de sunitinib Pembro-axi 0, 5 1 2 Sunitinib ASCO® GU 2019 - D’après Powles T et al. , abstr. 543, actualisé

Étude KEYNOTE-426 13 Pembrolizumab + axitinib versus sunitinib en 1 re ligne dans les cancers localement avancé ou métastatique (7) Résultats : tolérance Effets indésirables liés au traitement d’une fréquence ≥ 20 % Résumé des effets indésirables Toutes causes Événements, n (%) Pembro + axi (n = 429) Sunitinib (n = 425) Tous 422 (98, 4) 423 (99, 5) Grade 3 -5 325 (75, 8) 300 (70, 6) 11 (2, 6) 15 (3, 5) Conduisant au décès Conduisant à l’arrêt d’un des traitements Conduisant à l’arrêt du pembrolizumab et de l’axitinib Conduisant à une réduction de dose d’axitinib ou du sunitinib Conduisant à l’interruption d’un des traitements 131 (30, 5) 46 (10, 7) 59 (13, 9) – 87 (20, 3) 128 (30, 1) 300 (69, 9) 212 (49, 9) Diarrhée Hypertension PPE Fatigue Hypothyroïdie Nausée Perte d’appétit Dysgueusie Augmentation d’ALT Augmentation d’AST Stomatite Inflammation muqueuse Dysphonie Thrombocytopénie Pembro + axi Sunitinib 49 41, 2 41, 7 43, 3 27, 7 39, 5 30, 3 33, 4 31, 5 28 21, 2 26, 1 21, 9 24, 9 9, 3 30, 4 23, 8 12, 7 22, 6 13, 9 14, 2 20, 2 12, 8 21, 2 22, 8 Grade 1 -2 2, 8 1, 9 -100 -80 -60 -40 -20 22, 1 0 Grade 3 -5 20 40 60 80 100 Incidence (%) Événement par incidence décroissante dans la population totale. ALT : alanine aminotransférase ; AST : aspartate aminotransférase ; PPE : syndrome “main-pied”. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Powles T et al. , abstr. 543, actualisé

Étude KEYNOTE-426 14 Pembrolizumab + axitinib versus sunitinib en 1 re ligne dans les cancers localement avancé ou métastatique (8) Conclusion • Amélioration de la survie globale et sans progression dans le bras de traitement pembrolizumab + axitinib versus sunitib – Réduction du risque de décès : 47 % (28 % p/nivolumab + ipilimumab) – Réduction du risque de progression : 31 % (15 % p/nivolumab + ipilimumab; 31 % p/avélumab + axitinib) – Efficacité : tous groupes IMDC (intermédiaire et mauvais p/nivolumab + ipilimumab; tous p/avélumab + axitinib) ➜ Nouvelle alternative thérapeutique supérieure au sunitinib ➜ Quel nouveau standard ? – Association nivolumab + ipilimumab ? (cf. actualisation de la Check. Mate 214) – Association avélumab + axitinib ? (cf. actualisation de la Javelin Renal 101) La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Powles T et al. , abstr. 543, actualisé

Étude JAVELIN Renal 101 Analyse de sous-groupes de l’étude JAVELIN Renal 101 (1) Avélumab + axitinib (A + Ax) versus sunitinib (S) dans le carcinome rénal avancé • Objectif principal de l’étude : démontrer la supériorité de A + Ax versus S pour la survie sans progression (SSP) ou la survie globale (SG) chez les patients PD-L 1+ • 886 patients avec carcinome rénal avancé randomisés (1: 1) dont 560 patients (63 %) PD-L 1+ – Bras A + Ax : avélumab 10 mg/kg i. v. toutes les 2 semaines + axitinib 5 mg p. o. 2 ×/j (n = 442) – Bras S : sunitinib 50 mg p. o. 1 ×/j (cycle de 6 semaines : 4 semaines on, 2 semaines off) [n = 444] • Cut-off en juin 2018 : suivi médian 12, 0 (A + Ax) versus 11, 5 mois (S) • Analyses selon – Risque pronostique IMDC – Risque pronostique MSKCC – Statut PD-L 1 La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Choueiri TK et al. , abstr. 544, actualisé 15

Étude JAVELIN Renal 101 16 Analyse de sous-groupes de l’étude JAVELIN Renal 101 (2) SSP* dans la population globale selon le risque pronostique (IMDC et MSKCC) et le statut PD-L 1 HR (IC ) 95 Favorable NR 13, 8 IMDC Intermédiaire 8, 4 Défavorable 2, 9 13, 8 0, 736 (0, 570 -0, 950) 6, 0 0, 574 (0, 375 -0, 880) Favorable 16, 7 MSKCC Intermédiaire 2, 8 5, 6 0, 495 (0, 296 -0, 827) Statut PD-L 1 5 10 15 SSP médiane (mois) Avélumab + axitinib Sunitinib Positif Négatif Non évalué 0, 652 (0, 397 -1, 072) 0, 715 (0, 559 -0, 915) 0 NR : not reached. NR 13, 3 7, 9 Défavorable 0, 539 (0, 321 -0, 907) 7, 2 11, 1 9, 9 8, 4 20 0, 1 1 1, 0 En faveur de A + Ax En faveur de S 13, 8 16, 1 0, 626 (0, 487 -0, 805) 0, 800 (0, 551 -1, 164) 0, 827 (0, 403 -1, 699) * Évaluation par un comité indépendant. ➜ L’association A + Ax démontre un bénéfice en termes de SSP et de SG chez les patients avec un carcinome rénal avancé quel que soit le risque pronostique et dans le sous-groupe PD-L 1 La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Choueiri TK et al. , abstr. 544, actualisé

Étude Check. Mate-214 17 Cancer du rein métastatique à cellules claires Traitement de première ligne (1) Nivolumab + ipilimumab versus sunitinib Schéma de l’étude Bras A Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg /3 sem. (4 doses) puis nivolumab 3 mg/kg /2 sem. Patients - RCC à cellules claires avancé naïf de tt - Maladie mesurable - KPS ≥ 70 % - Tissu tumoral disponible pour évaluation PD-L 1 Stratification Score pronostique IMDC - 0 (favorable) - 1 ou 2 (intermédiaire) - 3 -6 (défavorable) Région - US - Canada/Europe - Reste du monde La Lettre du Cancérologue Les patients traités par nivolumab seul pouvaient recevoir une dose fixe de 240 mg R 1: 1 Bras B Sunitinib 50 mg/j pendant 4 sem. , 2 sem. off (cycles de 6 sem. ) Traitement jusqu’à progression ou toxicité inacceptable Les patients pouvaient arrêter le traitement après 2 ans Crossover possible du bras sunitinib vers un traitement nivolumab + ipilimumab ASCO® GU 2019 - D’après Tannir NM et al. , abstr. 547, actualisé

Étude Check. Mate-214 18 Cancer du rein métastatique à cellules claires Traitement de première ligne (2) Nivolumab + ipilimumab versus sunitinib SG médiane, mois (IC 95) NIVO + IPI Survie globale : ITT patients SUN 1, 0 37, 9 (32, 2 -NE) HR (IC 95) : 0, 71 (0, 59 -0, 86) p = 0, 0003 83 % Probabilité de SG NA (NE) 0, 8 71 % 64 % 78 % 0, 6 61 % 56 % 0, 4 NIVO + IPI SUN 0, 2 0, 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 371 310 351 295 327 275 271 232 161 145 58 55 4 5 0 0 Mois Patients (n) 550 546 La Lettre du Cancérologue 523 507 492 472 464 435 443 404 425 367 410 345 389 325 ASCO® GU 2019 - D’après Tannir NM et al. , abstr. 547, actualisé

Étude Check. Mate-214 19 Cancer du rein métastatique à cellules claires Traitement de première ligne (3) Nivolumab + ipilimumab versus sunitinib SG en fonction du score pronostique IMDC Groupes intermédiaire/défavorable Groupe favorable SG médiane, mois (IC 95) NIVO + IPI NR (35, 6 -NE) NIVO + IPI NA (NE) SUN 26, 6 (22, 1 -33, 4) SUN NA (NE) HR (IC 95) : 1, 22 (0, 73 -2, 04) ; p = 0, 4426 HR (IC 95) : 0, 66 (0, 54 -0, 80) ; p < 0, 0001 80 % 0, 8 66 % 0, 6 72 % 53 % 0, 4 Probabilité de SG 1, 0 60 % 47 % 0, 2 0, 0 1, 0 96 % 0, 8 94 % 88 % 85 % 80 % 0, 6 0, 4 0, 2 0, 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Patients (n) Mois 0 Patients (n) 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Mois 425 399 372 348 332 317 306 287 270 252 233 183 90 34 2 0 125 124 120 116 111 108 104 102 101 98 94 88 71 24 2 0 422 388 353 318 290 257 236 220 207 194 179 144 75 29 3 0 124 119 117 114 110 109 105 103 101 96 88 70 26 2 0 La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Tannir NM et al. , abstr. 547, actualisé

Étude Check. Mate-214 20 Résumé des traitements de première ligne Taux de RO (%) RC (%) SSP Médianes (mois) SG Médianes (mois) 34 1, 8 9, 7 37, 9 vs PEMBRO-AXI 35, 7 1, 9 11, 1 NA vs AVE-AXI 25, 7 8, 4 NA SUNITINIB vs IPI-NIVO HR SG - 41 10, 5 9, 7 NA 0, 71 PEMBRO-AXI 59. 3 5, 8 15, 1 NA 0, 53 AVE-AXI 51, 4 13, 8 En attente La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Tannir NM et al. , abstr. 547, actualisé

Étude Check. Mate-214 21 Résumé des traitements de première ligne Taux de RO (%) SUNITINIB vs IPI-NIVO La Lettre du Cancérologue SG Médianes (mois) Inter/Déf. Fav. Inter/Déf. 50 29, 4 4 1, 2 19, 9 8, 3 NA 26, 6 35, 7 1, 9 38 25 39, 2 41, 9 PEMBRO-AXI AVE-AXI SSP Médianes (mois) Fav. vs PEMBRO-AXI vs AVE-AXI RC (%) 59, 3 68 31 -51 8 11, 3 11, 1 2, 9 -8, 4 13, 9 8, 2 15, 1 NA Fav. 6 -13, 8 Inter/Déf. - NA 6 -13, 8 5, 8 HR SG En attente NA NA NA En attente 1, 22 0, 66 0, 64 0, 43 -0, 53 En attente ASCO® GU 2019 - D’après Tannir NM et al. , abstr. 547, actualisé

Étude NIVOREN - GETUG AFU 26 Sécurité et efficacité du nivolumab dans le carcinome rénal métastatique (1) Analyse finale de l’étude • Objectif principal de l’étude : évaluer la sécurité et l’efficacité du nivolumab dans la vraie vie • Étude multicentrique française, simple bras et prospective – – 720 patients inclus dans 26 centres (janvier 2016 à juillet 2017) Avec carcinome rénal métastatique à cellules claires En échec d’au moins un traitement antiangiogénique systémique antérieur Traitement : nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines • Critères d’inclusion autorisés – – – ECOG 0 -2 > 2 traitements antérieurs Traitement antérieur par inhibiteur m. TOR Métastases cérébrales asymptomatiques Fonction rénale altérée (Cl > 40 mml/mn) • Suivi médian : 23, 9 mois (IC 95 : 23, 0 -24, 6) La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Albiges L et al. , abstr. 542, actualisé 22

Étude NIVOREN - GETUG AFU 26 23 Sécurité et efficacité du nivolumab dans le carcinome rénal métastatique (2) Résumé des résultats de l’étude : sécurité et efficacité Résultats du critère principal Nombre de patients : 720 Événement indésirable lié au traitement (EILT) grade 3 -4 (%) 17, 9 EI grade 3 -5 (%) 63, 5 EILT (tout grade) entraînant l’arrêt du traitement (%) 8, 9 Nombre de décès lié au traitement 6* Autres résultats Suivi médian de l’étude (mois) 23, 9 SSP médiane (mois) 3, 7 SG médiane (mois) 24, 5 Taux de réponse objective (%) 21, 0 Réponse complète (%) 1, 3 Réponse partielle (%) 19, 7 Maladie stable (%) 31, 1 Maladie progressive (%) 47, 9 EILT ≥ 3 SSP médiane HR (IC 95) Non 3, 0 (2, 8 -4, 1) 0, 69 (0, 56 -0, 86) Oui 5, 4 (4, 6 -8, 0) * 2 insuffisances cardiaques, 1 pneumonie, 1 syndrome d’activation macrophagique, 1 cause inconnue, 1 hémorragie cérébrale ➜ Résultats de sécurité et d’efficacité similaires à l’étude pivot Checkmate 025 La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Albiges L et al. , abstr. 542, actualisé

Étude KEYNOTE-427 24 Pembrolizumab dans le cancer du rein localement avancé non à cellules claires : cohorte B (1) Phase II évaluant le pembrolizumab en monothérapie • Deux cohortes de cancer du rein (CCR) avancés – CCR à cellules claires (cc. CCR) cohorte A – CCR autres qu’à cellules claires (ncc. CCR) cohorte B Patients • Maladie récidivante ou avancée/ métastatique • Mesurable selon RECIST v 1. 1 • Absence de traitement systémique préalable • Karnofsky performance status ≥ 70 % La Lettre du Cancérologue Cohorte A cc. CCR (n = 110) Évaluation de l’éligibilité Pembrolizumab 200 mg Q 3 W Cohorte B ncc. CCR* (n = 165) *Diagnostic de ncc. CCR confirmé par relecture centrale Réponse évaluée à la 12 e semaine et toutes les 6 semaines la première année, puis toutes les 12 semaines Taux de réponses objectives - Durée de la réponse - Description de la population selon l’IMDC ASCO® GU 2019 - D’après Mc. Dermott DF et al. , abstr. 546, actualisé

Étude KEYNOTE-427 Pembrolizumab dans le cancer du rein localement avancé non à cellules claires : cohorte B (2) La Lettre du Cancérologue 25 Population Caractéristiques, n (%) ge médian, année (min. –max. ) ≥ 65 ans Genre masculin Race Caucasien Asiatique Noir ou Afro-américain Autres Non documenté Karnofsky performance status 90 -100 70 -80 Type histologique du CCR Papillaire Chromophobe Non classé IMDC risk category Favorable Intermédiaire - mauvais Statut PD-L 1 CPS ≥ 1 CPS < 1 Non documenté n = 165 62 (22 -86) 59 (36) 109 (66) 145 (88) 17 (10) 1 (1) 124 (75) 41 (25) 118 (71) 21 (13) 26 (16) 53 (32) 112 (68) 102 (62) 58 (35) 5 (3) ASCO® GU 2019 - D’après Mc. Dermott DF et al. , abstr. 546, actualisé

Étude KEYNOTE-427 26 Pembrolizumab dans le cancer du rein localement avancé non à cellules claires : cohorte B (3) Résultat : taux de réponse objective (TRO) et durée de réponse (DRO) TRO = 24, 8 % (IC 95 : 18, 5 -32, 2) CCR papillaires (n = 118) = 24, 5 % (IC 95 : 17, 9 -34, 3) CCR chromophobes (n = 21) = 9, 5 % (IC 95 : 1, 2 -30, 4) CCR autres (n=26) = 34, 6 % (IC 95 : 17, 2 -55, 7) Contrôle de la maladie = 40, 6 % (IC 95 : 33, 0 -48, 5) Somme des réponses compètes, partielles et des maladies stables IMDC favorables (n = 54) = 28, 3 % (16, 8 -42, 3) IMDC défavorables (n = 112) = 23, 2 % (15, 8 -32, 1) Demeurant en réponse (%) 100 Risques intermédiaire et élevé 80 60 40 Délai avant réponse, médiane (min. –max. ), mois 2, 8 (0, 1 -8, 3) 20 DOR, médiane (min. –max. ), mois Réponse ≥ 6 mois, % NR (2, 8 -15, 2+) 81, 5 0 Patients (n) 0 3 6 9 Mois 12 15 18 41 37 22 12 6 3 0 La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Mc. Dermott DF et al. , abstr. 546, actualisé

Étude KEYNOTE-427 Pembrolizumab dans le cancer du rein localement avancé non à cellules claires : cohorte B (4) Tolérance n = 165 Tous grades (25 % des patients) Tous Prurit Hypothyroïdie Fatigue Diarrhée Rash Hyperthyroïdie Arthralgie Myalgie Asthénie Nausée Vomissement Grade 3 -5 (22 patients) Tous Colite Hépatite Fatigue Diabète de type 1 La Lettre du Cancérologue 106 (64) 30 (18) 22 (13) 21 (13) 19 (12) 13 (8) 10 (6) 8 (5) 8 (5) 18 (11) 3 (2) 2 (1) Effets indésirables liés au traitement de grade 3 -5 = 11 % Interruption subséquente du traitement = 6 % Décès liés au traitement = 1 % ➜ Phase II : pembrolizumab en monothérapie dans les ncc. CCR – Taux de réponses objectives encourageant, notamment dans les CCR papillaires ASCO® GU 2019 - D’après Mc. Dermott DF et al. , abstr. 546, actualisé 27

Cancer du rein 28 ncc. CCR : l’avènement des IO Traitement (étude) Population (n=) Pembrolizumab (KN-427 b) Nivolumab (CM-374) Bévacizumab + atézolizumab Savolitinib + durvalumab (CALYPSO) La Lettre du Cancérologue TRO n = 165 24, 8 % Papillaires = 118 Chomophobes = 21 Autres = 26 Papillaires = 24, 5 % Chomophobes = 9, 5 % Autres = 34, 6 % n = 44 13, 6 % Papillaires = 24 Chomophobes = 7 Autres = 13 Papillaires = 8, 3 % Chomophobes = 14, 3 % Autres = 21, 3 % n = 65 24, 8 % Papillaires = 14 Chomophobes = 8 Autres = 14 Papillaires = 24, 5 % Chomophobes = 9, 5 % Autres = 34, 6 % n = 42 Papillaires = 42 26, 8 % Effets indésirables grade 3 -5 11 % Interruptions = 6 % 13, 6 % Interruptions = 5 % 19 % Interruptions = 5 % 36, 6 % Interruptions = 7 % ASCO® GU 2019 - D’après Vogelzang N et al. , abstr. 562 ; Rana R et al. , abstr. 548 ; Powles T et al. , abstr. 545, actualisés

Chapitre II Cancer de la prostate Pr Yann Neuzillet (Suresnes) La Lettre du Cancérologue

Étude Check. Mate-650 30 Résultats initiaux de l’association nivolumab + ipilimumab dans le traitement du CPRCm (1) Rationnel de l’immunothérapie dans le cancer de la prostate (Ca. P) • Effet limité des inhibiteurs de l’immune checkpoint – Ca. P = tumeur immunologiquement “froide” • Microenvironnement et cellules cancéreuses non prédisposés à une immunité antitumorale • Évaluation d’une association d’inhibiteur de l’immune checkpoint – Nivolumab (NIVO) : anticorps anti-PD 1 – Ipilimumab (IPI) : anticorps anti-CTLA 4 • inhibitions de récepteurs des lymphocytes T activés ➜ Efficacité (phase II) chez les Ca. P métastatiques résistant à la castration (CPRCm) La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Sharma P et al. , abstr. 142, actualisé

Étude Check. Mate-650 31 Résultats initiaux de l’association nivolumab + ipilimumab dans le traitement du CPRCm (2) Schéma de l’étude Patients avec un Ca. P métastatique résistant à la castration (CPRCm) • Sous HT confirmée par une testostéronémie ≤ 1, 73 nmol/L (50 ng/d. L) • ECOG performance status ≤ 1 • Cohorte 1 : patients asymptomatiques ou peu symptomatiques progressant après ≥ 1 HTNG et n’ayant pas reçu de chimiothérapie dans le contexte de CPRCm (n = 45)a Cohorte 2 : patients progressant après cytotoxic chimiothérapie dans le contexte de CPRCm (n = 45)a NIVO 1 mg/kg i. v. + IPI 3 mg/kg i. v. Toutes les 3 sem. pour 4 doses NIVO 480 mg i. v. Toutes les 4 sem. • Traitement poursuivi jusqu’à progression ou une toxicité limitante • Traitement autorisé au-delà de la progressionb Objectifs principaux • Taux de réponse objectif évalué par l’investigateur (RECIST 1. 1) • r. PFS (critères PCWG 2) Objectifs secondaires • Survie globale • Tolérance Objectifs exploratoires • Taux de réponse PSA • Corrélation de biomarqueurs (PD-L 1, HRD, DDR, TMB) avec l’efficacité Patients qui ont reçu ≥ 1 dose combinée et qui ont une toxicité qui n’est pas limitante selon les critères de l’étude, étaient autorisés à recevoir le traitement d’entretien par nivolumab avant d’avoir reçu les 4 doses combinées prévues a. Dans chacune des cohortes, ≥ 30 patients étaient nécessaires pour avoir une maladie mesurable. b. Si le patient avait un bénéfice clinique durable tout en tolérant le traitement, un indice de performance stable et si la poursuite du traitement ne retardait pas les interventions visant à prévenir les complications graves de la progression du Ca. P HT : hormonothérapie de suppression androgénique ; DDR : DNA damage repair ; HRD : homologous recombination deficiency ; PCWG 2 : Prostate cancer Working Group 2 ; r. PFS : survie sans progression radiographique ; TMB : charge mutationnelle tumorale. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Sharma P et al. , abstr. 142, actualisé

Étude Check. Mate-650 32 Résultats initiaux de l’association nivolumab + ipilimumab dans le traitement du CPRCm (3) Résultats : analyse intermédiaire planifiée Caractéristiques des patients de l’étude Caractéristiques ge médian, année (min. –max. ) ; âge ≥ 65 ans, % Caucasien Race, % Noir ou afro-américain Autre 0 ECOG PS, % 1 ≤ 7 Score de Gleason au diagnostic, % > 7 Non documenté Temps médian depuis le diagnostic, années (min. –max. ) 0 Nombre de lésions osseuses < 4 à l’inclusion, % ≥ 4 Métastases viscérales, % Abiratérone Enzalutamide Thérapies systémiques antérieures Bicalutamide les plus courantes pour la maladie Docétaxel métastatique, % Cabazitaxel Carboplatine La Lettre du Cancérologue Cohorte 1 (n = 45) 69 (48 -85) ; 66, 7 73, 3 13, 3 57, 8 42, 2 35, 6 60 4, 4 7, 1 (1, 3 -20, 8) 20 13, 3 66, 7 24, 4 62, 2 57, 8 35, 6 11, 1 0 0 Cohorte 2 (n = 45) 65 (46 -84) ; 53, 3 82, 2 6, 7 11, 1 55, 6 44, 4 42, 2 51, 1 6, 7 7, 5 (1, 0 -23, 0) 6, 7 2, 2 91, 1 24, 4 66, 7 60 53, 3 82, 2 44, 4 35, 6 ASCO® GU 2019 - D’après Sharma P et al. , abstr. 142, actualisé

Étude Check. Mate-650 33 Résultats initiaux de l’association nivolumab + ipilimumab dans le traitement du CPRCm (4) Résultats : analyse intermédiaire planifiée Traitements reçus et raisons des arrêts de traitements Caractéristiques Suivi médian, mois Exposition aux traitements Durée médiane de traitement, mois (min. –max. ) Doses combinées reçues, médiane (min. –max. ) Nivolumab Ipilimumab Patients ayant reçu 4 doses combinées, n (%) Doses d’entretien de nivolumab reçues, médiane (min. –max. ) Traitement en cours, n (%) Raisons de l’arrêt du traitement, n (%) La Lettre du Cancérologue Progression de la maladie Toxicité des traitements Effet indésirable non lié aux traitements étudiés Retrait de consentement par le patient Autres/non documenté Cohorte 1 (n = 45) Cohorte 2 (n = 45) 11, 9 13, 5 2, 1 (0 -13, 6+) 1, 4 (0 -17, 2+) 3 (1 -4) 15 (33, 3) n = 14 2 (1 -11) 3 (1 -4) 11 (24, 4) n = 9 2 (1 -15) 2 (4, 4) 1 (2, 2) 15 (33, 3) 23 (51, 1) 1 (2, 2) 2 (4, 4) 20 (44, 4) 1 (2, 2) 0 (0) 3 (6, 7) ASCO® GU 2019 - D’après Sharma P et al. , abstr. 142, actualisé

Étude Check. Mate-650 34 Résultats initiaux de l’association nivolumab + ipilimumab dans le traitement du CPRCm (5) Résultats : analyse intermédiaire planifiée Objectifs principaux Cohorte 1 (n = 32) 8 (25) 11, 5 -43, 4 2 (6, 3)b 6(18, 8)c 13 (40, 6) 9 (28, 1) 2 (6, 3) 1, 9 (1, 9 -2, 8) Réponse objective (maladie mesurable uniquement)a Taux de réponse objectif confirmé, n (%) IC 95 Réponse complète Réponse partielle Meilleures réponses, n (%) Maladie stable Maladie progressive Impossible à déterminer Délai médian de réponse, mois (interquartile) • Une réponse objective s’est maintenue chez 5/8 patients répondeurs dans la cohorte 1 et chez 3/3 dans la cohorte 2 Réponse PSA (maladies mesurables/non-mesurables chez les patients ayant des résultats disponibles à l’inclusion et 21 jours après) Taux de réponse PSA confirmée, n (%)d IC 95 Patients avec un PSA < 0, 2 ng/m. L, n (%) Délai médian de réponse PSA, mois (interquartile) • Cohorte 2 (n = 30) 3 (10) 2, 1 -26, 5 2 (6, 7) 1(3, 3) 11 (36, 7) 13 (43, 3) 3 (10) 2, 1 (1, 9 -7, 4) Cohorte 1 (n = 34) 6 (17, 6) 6, 8 -34, 5 5 (14, 7) 1, 4 (0, 8 -1, 4) Cohorte 2 (n = 40) 4 (10) 2, 8 -23, 7 2 (5) 1, 2 (0, 8 -1, 4) Parmi les patients avec PSA < 0, 2 ng/ml, 4 dans la cohorte 1 et 1 dans la cohorte 2, ont également eu des réponses objectives, qui étaient toutes en cours a. Selon RECIST v 1. 1. b Un patient avec une réponse complète avait une lésion osseuse persistante. c Un patient a eu une réponse partielle non confirmée. d Décroissance du PSA confirmé ≥ 50 % par rapport à la valeur à l’inclusion. Le protocole n'imposait pas la collecte de données sur le PSA après la dernière dose. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Sharma P et al. , abstr. 142, actualisé

Étude Check. Mate-650 35 Résultats initiaux de l’association nivolumab + ipilimumab dans le traitement du CPRCm (6) Résultats : analyse intermédiaire planifiée Co-objectif principal : r. SSP en fonction des biomarqueurs Probabilité de SSP Mutation des gènes de réparation des recombinaisons homologues (HRD) Médiane SSP, mois (IC 95) HDR+ : 7, 3 (1, 8 -NE) HDR– : 4, 4 (2, 1 -7, 1) 1. 0 0. 8 0. 6 Mutation des gènes de réparation des dommages à l’ADN (DDR) Médiane SSP, mois (IC 95) DDR+ : 6, 7 (1, 9 -NE) DDR– : 4, 1 (2 -7, 1) 1. 0 0. 8 0. 6 Charge mutationnelle (TMB) 1. 0 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 Médiane SSP, mois (IC 95) TMB élevée : 7, 4 (6, 5 -NE) TMB basse : 2, 4 (1, 8 -3, 9) 0. 0 0 3 6 12 15 18 0 3 6 9 Mois 12 15 18 Patients (n) 7 37 9 Mois 5 23 5 12 2 3 2 1 1 1 0 0 12 32 8 20 7 10 3 2 3 0 2 0 0 0 22 22 18 10 14 3 5 0 3 0 2 0 0 0 • Les patients HDR+ ou DDR+ ont eu une survie sans progression radiologique (r. SSP) numériquement supérieure • Les patients ayant une charge mutationnelle au-dessus de la valeur médiane ont eu une r. SSP supérieure (p < 0, 0001) La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Sharma P et al. , abstr. 142, actualisé

Étude Check. Mate-650 36 Résultats initiaux de l’association nivolumab + ipilimumab dans le traitement du CPRCm (7) Résultats : analyse intermédiaire planifiée Effets indésirables observés Événements Cohorte 1 (n = 45) Cohorte 2 (n = 45) Tous grades Grade 3 -5 Tout effet indésirable lié au traitementa, % 93, 3 42, 2 95, 6 53, 3 Effets indésirables liés au traitementb, % Diarrhée Fatigue Éruption maculopapuleuse Rash Nausée Prurit Hypothyroïdie Perte d’appétit Fièvre Colite Vomissement 37, 8 33, 3 20 20 15, 6 13, 3 11, 1 8, 9 6, 7 2, 2 0 4, 4 0 0 0 4, 4 2, 2 53, 3 44, 4 22, 2 15, 6 24, 4 8, 9 15, 6 35, 6 8, 9 17, 8 11, 1 0 2, 2 0 0 11, 1 4, 4 33, 3 31, 1 35, 6 26, 7 Tout effet indésirable lié au traitement conduisant à l’arrêt du traitement, % Décès liés au traitement n = 2 c n = 2 d a lnclut les événements rapportés entre la première dose et 30 jours après la dernière dose. b Tout effet indésirable rapporté chez au moins 10 % des patients. c. Un patient a eu un événement de grade 5 (mort subite) après la 4 e dose ; un patient a eu une myocardite de grade 4 liée au traitement avec une issue fatale après la 1 re dose. d. Un patient a eu un choc septique de grade 4 lié au traitement avec une issue fatale après la 2 e dose ; un patient a eu une pneumopathie interstitielle de grade 4 liée au traitement avec une issue fatale après la 4 e dose. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Sharma P et al. , abstr. 142, actualisé

Étude Check. Mate-650 37 Résultats initiaux de l’association nivolumab + ipilimumab dans le traitement du CPRCm (8) Conclusion • Démonstration d’une efficacité limitée à des patients m. CRPC strictement sélectionnés – après HTNG plutôt qu’après docétaxel – présentant des biomarqueurs : HRD+ et/ou DDR+ et/ou à TMB élevée • Tolérance contraignante – 1/3 et 1/4 seulement dans les cohortes 1 et 2 respectivement ayant pu recevoir le traitement d’induction complet par nivolumab + ipilimumab La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Sharma P et al. , abstr. 142, actualisé

Étude KEYNOTE-365 38 Pembrolizumab chez les patients souffrant d’un CPRCm (1) Schéma de l’étude : cohorte A Critères principaux d’inclusion • Progression de la maladie ≤ 6 mois avant le screening • CPRCm traité antérieurement par docétaxel • ≤ 1 autre chimiothérapie antérieure et ≤ 2 HTNG pour le CPRCm autorisées CPRCm : cancer de la prostate résistant à la castration ; PCWG 3 : Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 ; PSA : prostate-specific antigen. La Lettre du Cancérologue Cohorte A Pembrolizumab 200 mg Q 3 W + olaparib 400 mg 2 ×/j Cohorte B Pembrolizumab + docétaxel + prednisone Cohorte C Pembrolizumab + enzalutamide Cohorte D Pembrolizumab + abiratérone + prednisone Réponse évaluée selon RECIST v 1. 1, selon les recommandations du PCWG 3 • Examen d’imagerie toutes les 9 semaines jusqu’à la 54 e semaine, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression • PSA dosé toutes les 3 semaines jusqu’à progression Objectifs principaux • Tolérance • Réponse PSA (décroissance ≥ 50 %) ASCO® GU 2019 - D’après Yu EY et al. , abstr. 145, actualisé

Étude KEYNOTE-365 Pembrolizumab chez les patients souffrant d’un CPRCm (2) Cohorte A : déroulement de l’étude Cohorte A Pembrolizumab + olaparib (n = 42) Traitésa (n = 41) En cours (n = 4) Suivi médian (interquartile) de la cohorte • 11, 4 mois (5, 8 -15 mois) Interruptions (n = 37) • Effets indésirables (n = 8) • Progression clinique (n = 9) • Maladie progressive (n = 17) • Retrait de consentement (n = 3) a. Un patient n’a passé le processus de screening. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Yu EY et al. , abstr. 145, actualisé 39

Étude KEYNOTE-365 40 Pembrolizumab chez les patients souffrant d’un CPRCm (3) Cohorte A : résultats de l’étude Caractéristiques des patients inclus Caractéristiques ge, médian (min. –max. ), années ≥ 65 ans, n (%) ECOG PS, n (%) 0 1 2 PSA, médian (min. –max. ), ng/m. L Expression de PD-L 1, n (%) Positivea Négative Données indisponibles Maladie mesurable selon RECIST v 1. 1, n (%) Métastases viscérales, n (%) Hépatiques Extra-hépatiques Absence de métastase viscérale HRD détecté, n (%) Pembrolizumab + olaparib (n = 41) 69 (47 -80) 32 (78) 15 (37) 22 (54) 4 (10) 129, 1 (1, 2 -4184) 11 (27) 15 (37) 28 (68) 5 (12) 12 (29) 24 (59) 10 (0)b CPS : score combiné de positivité ; ECOG PS : Eastern Cooperative Oncology Group performance status ; HRD : homologous recombination deficient ; PD-L 1 : programmed death ligand 1 ; PS : prostate-specific antigen ; WES : whole exome sequencing. a. PD-L 1 positive définie par CPS ≥ 1. b. Par Guardant 360 ct. DNA panel, un patient avait une très basse fréquence de mutations d'allèles (0, 16%), suggérant un possible faux-positif, cependant, les données de WES n’étaient pas disponibles pour le confirmer. Pour un autre patient, le statut biallélique n’a pas été déterminé. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Yu EY et al. , abstr. 145, actualisé

Étude KEYNOTE-365 Pembrolizumab chez les patients souffrant d’un CPRCm (4) Cohorte A : résultats de l’étude – tolérance Effets indésirables observés Événements, n (%) ≥ 1 Effet indésirable lié au traitement Anémie Fatigue Nausée Perte d’appétit Asthénie Vomissement Neutropénie Thrombocytopénie Diarrhée Prurit Augmentation de la créatininémie Insuffisance rénale aiguë Toux Dysgueusie Rash La Lettre du Cancérologue Pembrolizumab + olaparib (n = 41) Tous grades Grade 3/4 39 (95) 20 (49) 15 (37) 11 (27) 14 (34) 3 (7) 14 (34) 1 (2) 12 (29) 0 9 (22) 3 (7) 9 (22) 1 (2) 6 (15) 3 (7) 6 (15) 2 (5) 5 (12) 0 4 (10) 0 3 (7) 0 ASCO® GU 2019 - D’après Yu EY et al. , abstr. 145, actualisé 41

La Lettre du Cancérologue Variations depuis l’inclusion

Étude KEYNOTE-365 43 Pembrolizumab chez les patients souffrant d’un CPRCm (6) Schéma de l’étude : cohorte B et C Cohorte B Critères principaux d’inclusion • Progression de la maladie ≤ 6 mois avant le screening • inefficacité ou intolérance à un traitement ≥ 4 semaines par abiratérone ou enzalutamide (l’un ou l’autre) reçu avant chimiothérapie Cohorte C Critères principaux d’inclusion • Progression de la maladie ≤ 6 mois avant le screening • ≥ 4 semaines de traitement par abiratérone reçu avant chimiothérapie Cohorte A Pembrolizumab 200 mg Q 3 W + olaparib 400 mg 2 ×/j Cohorte B Pembrolizumab + docétaxel + prednisone Cohorte C Pembrolizumab + enzalutamide Cohorte D Pembrolizumab + abiratérone + prednisone CPRCm : cancer de la prostate résistant à la castration ; PCWG 3 : Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 ; PSA : prostatespecific antigen La Lettre du Cancérologue Réponse évaluée selon RECIST v 1. 1 selon les recommandations du PCWG 3 • Examen d’imagerie toutes les 9 semaines jusqu’à la 54 e semaine, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression • PSA dosé toutes les 3 semaines jusqu’à progression Objectifs principaux • Tolérance • Réponse PSA (décroissance ≥ 50 %). ASCO® GU 2019 - D’après Massard C et al. , abstr. 170, actualisé

44 Schéma de l’étude : cohorte B et C Cohorte B Pembrolizumab + olaparib + prednisone (n = 73) Suivi médian (interquartile) de la cohorte • 10, 1 mois (7, 9 -12, 4) Traitésa (n = 72) Traitésa (n = 69) En cours (n = 22) Suivi médian (interquartile) de la cohorte • 8, 9 mois (6, 5 -13) Interruptions (n = 47) • Effets indésirables (n = 3) • Progression clinique (n = 6) • Maladie progressive (n = 32) • Retrait de consentement (n = 6) Variations depuis l’inclusion En cours (n = 18) Interruptions (n = 54) • Effets indésirables (n = 12) • Progression clinique (n = 7) • Maladie progressive (n = 32) • Retrait de consentement (n = 3) Cohorte C Pembrolizumab + enzalutamide (n = 70) La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Massard C et al. , abstr. 170, actualisé

Étude KEYNOTE-365 Pembrolizumab chez les patients souffrant d’un CPRCm (8) Conclusion • Démonstration d’une efficacité du pembrolizumab chez 13 % (cohorte A) à 33 % (cohortes B et C) des m. CRPC – Après docétaxel ± ≤ 2 HTNG – Absence de critère de sélection moléculaire • Tolérance maîtrisée – 38 % (cohorte B) à 51 % (cohorte A) d’effets indésirables de grade ≥ 3 ➜ Étude de phase III KEYLINK-010 à venir pour évaluer l’association pembrolizumab + olaparib (i. e. cohorte A) La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Yu EY et al. , Massard C et al. et Fong P et al. , abstr. 145, 170 et 171, actualisé 45

Chapitre III Cancer de la vessie Pr Morgan Roupret (Paris) La Lettre du Cancérologue

Étude KEYNOTE-057 Tumeur de la vessie n’infiltrant pas le muscle Résultats intermédiaires du pembrolizumab i. v. dans les TVNIM réfractaires au BCG (1) Étude de phase II monobras en ouvert Patients • TVNIM HR non répondeuses au BCG • Refus ou inéligibilité à une cystectomie • Maladie papillaire réséquée à l’inclusion • 2 cohortes - Cohorte A (n = 130) : CIS avec ou sans maladie papillaire (Ta ou T 1 de haut grade) - Cohorte B (n = 130) : maladie papillaire (Ta ou T 1 de haut grade) sans CIS Pembrolizumab 200 mg/3 sem. Si disparition de la TVNIM HR et pas de rechute Si TVNIM HR à un moment donné La Lettre du Cancérologue Évaluations : cystoscopie, cytologie, ± biopsies/12 semaines × 2 ans, puis 24 semaines × 2 ans, puis 1 an Uro-scanner /24 semaines × 2 ans ou plus si indication clinique Poursuite des évaluations et du pembrolizumab jusqu’à rechute d’une TVNIM HR, progression, ou 24 mois de tt Critères principaux • RC (absence de TVNIM HR) dans la cohorte A • SSM dans la cohorte B Critères secondaires • RC (absence de maladie ; TVNIM HR ou faible risque) dans la cohorte A • Durée de RO dans la cohorte A • Profil de tolérance Arrêt du tt ; suivi de la SG ASCO® GU 2019 - D’après Balar AV et al. , abstract 350, actualisé 47

Étude KEYNOTE-057 Tumeur de la vessie n’infiltrant pas le muscle Résultats intermédiaires du pembrolizumab i. v. dans les TVNIM réfractaires au BCG (2) Cohorte A CIS ± maladie papillaire Cohorte A (avec CIS) [n = 102] Patients traités (n = 102) Complété (n = 1) En cours (n = 23) La Lettre du Cancérologue • Suivi médian dans la cohorte A : 15, 8 mois (4, 6 -28, 2) • Traitement en cours chez 23 (22, 5 %) patients Arrêt du traitement (n = 78) • Maladie persistante (n = 43) • Rechute/progression (n = 22) • Effets indésirables (n = 9) - EI liés au traitement (n = 8) - autres EI (n = 1) • RC (n = 1) • Décision du clinicien (n = 1) • Violation du protocole (n = 1) • Sortie d’étude (n = 1) ASCO® GU 2019 - D’après Balar AV et al. , abstract 350, actualisé 48

Étude KEYNOTE-057 Tumeur de la vessie n’infiltrant pas le muscle 49 Résultats intermédiaires du pembrolizumab i. v. dans les TVNIM réfractaires au BCG (3) Réponse objective Durée de la RO chez les patients en RC à 3 mois Taux de RO à 3 moisa Population totale (n = 102) n (%) IC 95 RC 41 (40, 2 %) 30, 6 -50, 4 Pas de RC Maladie persistanteb Rechutec Progression stade TVNIMd Autres cancerse Progression vers une T 2 57 (55, 9 %) 41 (40, 2 %) 6 (5, 9 %) 9 (8, 8 %) 1 (1, 0 %) 0 (0, 0 %) 5, 7 -65, 7 30, 6 -50, 4 2, 2 -12, 4 4, 1 -16, 1 0, 0 -5, 3 NA-NA 4 (3, 9 %) 1, 1 -9, 7 Non évaluablef a Ensemble des réponses des TVNIM HR (évaluation centralisée à M 2) chez tous les patients ayant reçu > 1 dose de tt, et avec une évaluation initiale et > 1 sous tt. b CIS à l’inclusion devenu CIS ± à M 3 c Définit par un aspect de tumeur papillaire en anatomopathologie (haut grade Ta ou T 1) sans CIS à M 3 d Progression du stade CIS et/ou Ta HR à l’inclusion vers un stade T 1 e Présence de lésions suspectes à l’imagerie évoquant une maladie localement avancée une forme métastatique. Nouvelles lésions hépatiques et 2 e pathologie maligne (cancer du pancréas). f Données d’efficacité manquantes ou sortie de l’essai pour une autre raison que la progression La Lettre du Cancérologue • Durée médiane de la RC – 12, 7 mois (0, 0+ ; 20, 5+) Patients toujours en réponse (%) Réponse • RC ≥ 6 mois : 75 % des patients • RC ≥ 9 mois : 53 % des patients 100 75 % 80 53 % 60 40 20 0 0 2 4 6 8 37 12 14 16 18 20 22 3 3 1 1 0 Mois Patients (n) 41 10 29 22 14 10 7 ASCO® GU 2019 - D’après Balar AV et al. , abstract 350, actualisé

Étude KEYNOTE-057 Tumeur de la vessie n’infiltrant pas le muscle 50 Résultats intermédiaires du pembrolizumab i. v. dans les TVNIM réfractaires au BCG (4) Durée de réponse TVNIM HR : délai de RC et de rechute • Suivi médian des patients en RC : 16, 7 mois (5, 9 -28, 2 mois) • 24 (58, 5 %) des patients en RC toujours en réponseb • 1 patient non évaluable à 12 sem. mais en RC à 24 sem. et pendant > 12 mois ensuite • Rechute TVNIM des patients en RC : 15 (36, 6 %) RC TVNIM en rechute • Aucun patient n’a développé une TVIM ou une maladie métastatique 0 20 40 60 80 100 120 Semaines a Réapparition d’une TVNIM HR (CIS et/ou Ta de haut grade et/ou T 1) après une période sans maladie. b 1 patient > 2 visites non évaluables. Sortie de l’essai après 12 semaines en raison d’effets indésirables AE et pas d’évaluation de l’efficacité au-delà. Un autre patient en RC (évaluation locale) a eu une cystectomie. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Balar AV et al. , abstract 350, actualisé

Étude KEYNOTE-057 Tumeur de la vessie n’infiltrant pas le muscle Résultats intermédiaires du pembrolizumab i. v. dans les TVNIM réfractaires au BCG (5) Tolérance Effets indésirables, n (%) n = 102 ≥ 1 EI 98 (96, 1) EI liés au traitement 66 (64, 7) EI grade 3 -5 29 (28, 4) EI grade 3/4 liés au traitement 13 (12, 7) EI sévères 24 (23, 5) EI sévères liés au traitement 8 (7, 8) Décès 2 (2, 0) Arrêt du traitement pour EI 8 (7, 8) Arrêt du traitement en raison d’EI liés au traitement 8 (7, 8) Arrêt du traitement en raison d’EI sévères 4 (3, 9) Arrêt du traitement en raison d’EI sévères liés au traitement 4 (3, 9) a Pneumopathie avec insuffisance respiratoire (n = 1) et cancer du pancréas métastatique (n = 1). Aucun décès lié au traitement. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Balar AV et al. , abstract 350, actualisé 51

Étude PURE-01 Tumeur de la vessie infiltrant le muscle Pembrolizumab en néo-adjuvant avant cystectomie radicale dans les TVIM Étude de phase II, en ouvert, monobras Patients non-répondants, Patients éligibles cisplatine : DD-MVAC × 3 CT scan, 18 FDG-PET/ CT scan mp. MR de la vessie Patients avec tumeur urothéliale de la vessie (T 2 -T 3 b) confirmée histologiquement 3 cycles de 3 semaines de pembrolizumab 200 mg CT scan, 18 FDG-PET/ CT scan mp. MR de la vessie La Lettre du Cancérologue Cystectomie Prise en charge post-cystectomie selon les recommandations locales Données de survie collectées 2 ans postcystectomie CT : computed tomography, DD-MVAC : MVAC (méthotrexate, vinbastine, doxorubicine et cisplatine) à dose dense ; FDG-PET : tomographie par émission de positron fluorine-fluorodéoxyglucose ; mp. MR : résonance magnétique multiparamétrique. ASCO® GU 2019 - D’après Necchi A et al. , abstr. 391, actualisé

Étude PURE-01 Tumeur de la vessie infiltrant le muscle 53 Pembrolizumab en néo-adjuvant avant cystectomie radicale dans les TVIM Étude de phase II, en ouvert, monobras Caractéristiques initiales (n = 50) n (%) Période de recrutement ge médian, ans Immunothérapie néo-adjuvante PURE-01 Résultats 20 % 54 % 42 % Tous patients (n = 50) Réponse Critère principal Réponse histologique complète, n (%) IC 95 Critères secondaires Downstaging vers p. T<2, n (%) IC 95 Échec du traitement, n (%) p. T 2 N 0 p. T 3 -4 N 0 p. T tous N+ CT MVAC additionnelle RECIST v 1. 1 PD p. T 0 Diminution du stade vers TVNIM Envahissement ganglionnaire histologique La Lettre du Cancérologue 21; (42) PD-L 1 CPS ≥ 10 % < 10 % (n = 35) (n = 15) 19 (54, 3) 2 (13, 3) 23 (65, 7) 4 (26, 7) 39, 3 -68, 2 2 (3, 8) 6 (12) 10 (20) 5 (10) 0 PURE-01 : amendement du protocole pour inclure - n = 136 TVIM - 40 TVES HR (PURE-02) 66 (60 -72) Sexe Hommes Femmes 41(82) 9 (18) Statut tabagique Non-fumeurs Anciens fumeurs Fumeurs 19 (38) 22 (44) 9 (18) Stade tumoral T 2 N 0 T 3 N 0 T 2 -3 N 1 21 (42) 27 (54) 2 (4) Hydronéphrose 9 (18) Antécédents de TVNIM 7 (14) Instillations intravésicales antérieures de BCG 5 (10) Tumeur urothéliale pure Composante urothéliale et épidermoïde Variant micropapillaire Variant lympho-épithéliale CIS concomitant 41 (82) 6 (12) 3 (4) 1 (2) 3 (6) 28, 2 -56, 8 27 (54) 02/2017 -03/2018 Histologie Volume vésical tumoral médian, cm 3 0, 7 (0, 4 -1, 5) Éligibilité au cisplatine (critères Gaisky) Oui Non 46 (92) 4 (8) N cycles de pembrolizumab 1 2 3 1 (2) 2 (4) 47 (94) Type de RC RARC ORC 32 (64) 18 (36) Néovessie Type de Bricker dérivation urinaire Urétérostomie cutanée CT adjuvante post-RC 23 (46) 26 (52) 1 (2) 3 (6) Délai médian pembrolizumab et RC, jours 22 (15 -30) Période totale de traitement, médiane, jours 63 (57 -70) ASCO® GU 2019 - D’après Necchi A et al. , abstr. 391, actualisé

Étude ABACUS Tumeur de la vessie infiltrant le muscle 54 Étude phase II, atézolizumab en néo-adjuvant dans les TVIM Immunothérapie néo-adjuvante ABACUS (Castellano D et al. , ESMO 2018) Taux de réponse complète (n = 68) 40 (%) 40 30 29 73% 80 60 40 35% 20 0 Variation du compte moyen de CD 8 sous tt (n = 36) CD 8/mm² Pas de cystectomie (n = 7) 68 patients évaluables pour le critère principal d’efficacité PD-L 1 + à l’inclusion et au moment de la chirurgie (n = 37) PD-L 1 positif (%) 74 patients traités 59 Patients : 2 cycles 15 patients : 1 cycle Cystectomie (n = 67) Pré-tt Post-tt 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 0 Pré-tt Post-tt (IC 95 : 21 -61) (IC 95 : 19 -42) 16 (IC 95 : 5 -34) 20 10 0 • • • Tous patients * 20/68 PD-L 1+ 10/25 PD-L 15/31 Réaction granulomateuse Macrophages Évaluation du statut PD-L 1 : 58/68 (82 %) patients 45 % des patients PD-L 1+ à l’inclusion (> 5 % composante immunitaire avec SP 142) p. CR = p. T 0 (n = 16) et Tis (n = 4) * Patients qui ont eu une cystectomie (n = 67) ou qui ont progressé avant la cystectomie (n = 1). La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Necchi A et al. , abstr. 391, actualisé

Tumeur de la vessie infiltrant le muscle 55 Essais potentiels immunothérapie péri-opératoire Étape 1 : Évaluation du statut PD-L 1 et de la TMB PD-L 1 élevée + TMB élevée Étape 2 : Étape 3 : Éligibilité au cisplatine ? Patients éligibles au cisplatine Patients non éligibles au cisplatine IO monothérapie R CT néo-adjuvante Zone grise d’incertitude PD-L 1 élevée OU TMB élevée CT néo-adjuvante + IO R CT néo-adjuvante IO monothérapie ou en association Biomarqueurs nécessaires en clinique PD-L 1 faible ET TMB inter/faible La Lettre du Cancérologue CT néo-adjuvante Cystectomie radicale ASCO® GU 2019 - D’après Necchi A et al. , abstr. 391, actualisé

Étude FIERCE 21 Tumeur de la vessie métastatique 56 Rationnel/anti-FGFR 3 dans les tumeurs de la vessie métastatiques Vofatamab : anticorps anti-FGFR 3 Vofatamab 1 Activation ligand Mutation/ fusion Prévention de l’activation de FGFR 3 via de multiples mécanismes Prévention de l’activation du récepteur via le ligand Signalisation normale Liaison de l’anticorps avec le récepteur – voie de signalisation en aval ET Prévention de la voie de signalisation en cas de mutation/fusion Modification du gène Blocage de la voie de signalisation induite par les mutations et fusions (avec activation constitutive) par la fixation de l’anticorps • Altérations de FGFR 3 : drivers oncogéniques dans le cancer de la vessie (données précliniques et cliniques)2 1. Turner N, Grose R. Nat Rev Cancer 2010; 10: 116 -29. 2. KM Gust et al. Mol Cancer 2013; 12: 1245 -54. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Necchi A et al. , abstr. 409, actualisé

Étude FIERCE 21 Tumeur de la vessie métastatique 57 Schéma thérapeutique Association Carcinome urothélial métastatique ≥ 2 lignes de traitement Phase 1 b (n = 19) Vofatamab 25 mg/kg + docétaxel 75 mg/m² q 3 w Vofatamab 25 mg/kg + docétaxel 75 mg/m² /3 sem. Phase II Recherche de mutation/fusio n de FGFR 3 Monothérapie (n = 21) Vofatamab 25 mg/kg/3 sem. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Necchi A et al. , abstr. 409, actualisé

Étude FIERCE 21 Tumeur de la vessie métastatique 58 Taux de meilleure réponse objective Taux de meilleure réponse (lésions cibles So. D) 80 80 Association 60 60 * 40 40 * * 20 0 * * -40 -60 * * -20 † *† -40 † *† * † † -60 † Association (3 e ligne) [n = 21] Monothérapie (4 e ligne) [n = 21] Suivi médian, mois 2, 6 5, 1 Délai de réponse, mois 3, 5 4 SSP médiane, mois NA 4 4 (27)* 4 (21) Taux de contrôle de la maladie à 6 mois, n (%) • Monothérapie 20 * -20 * Délai de réponse trop court pour estimer le taux de RO : étude en cours Prior CPI use ; meilleure réponse (complète ou partielle) ; censuré n = 9. Les lignes pointillées indiquent les limites des critères RECIST +20 % et -30 %. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Necchi A et al. , abstr. 409, actualisé

Étude FIERCE 21 Tumeur de la vessie métastatique 59 Tolérance Effets indésirables plus fréquents > 20 % des patients Effets indésirables > 20 % des patients, n (%) Association (n = 21) Monothérapie (n = 21) Total (n = 42) Tous grades > grade 3 Diminution de l’appétit 12 (29) 6 (29) 0 Diarrhée 12 (29) 9 (43) 0 3 (14) 0 Fièvre 12 (29) 5 (24) 0 7 (33) 0 Asthénie 9 (21) 6 (29) 0 3 (14) 0 Anémie 9 (21) 6 (29) 4 (19) 3 (14) 2 (10) Dyspnée 9 (21) 5 (24) 1 (5) 4 (19) 1 (5) Fatigue 9 (21) 6 (29) 1 (5) 3 (14) 0 • Au cours de l’étude, la majorité des patients (57 %) ont rapporté une bonne/meilleure QOL (score PROMIS GPH T) après 3 cycles, largement maintenue tout au long des 6 cycles (55 %) • Effets indésirables liés au traitement sous vofatamab : asthénie (21 %), diarrhée (21 %), diminution de l’appétit (12 %) et rash (12 %), tous de grade 1 ou 2 • Pas d’hyperphosphatémie ni de toxicité oculaire ou unguéale, 1 cas de toxicité cutanée de grade 2 La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Necchi A et al. , abstr. 409, actualisé

Tumeur de la vessie métastatique 60 Sacituzumab govitécan (anticorps conjugué) dans les tumeurs urothéliales métastatiques Sacituzumab govitécan : anticorps conjugué dirigé vers Trop-2 • Trop-2 : antigène à la surface des cellules épithéliales, fortement exprimé 1 • Sacituzumab govitécan 2 -6 – Ratio drogue/anticorps élevé 5 – Libération intracellulaire du SN-38 dans le microenvironnement tumoral 6 • Activité préclinique et clinique déjà rapportée 3, 7, 8 Trop-2: trophoblast cell surface antigen 2; 1. Avelini et al. Oncotarget 2017; 8: 58642. 2. Starodub et al. Clin Cancer Res 2015; 21: 3870. 3. Cardillo et al. Clin Cancer Res 2011; 17: 3157 -3169. 4. Sharkey et al. Clin Cancer Res 2015; 21: 51315138. 5. Cardillo et al. Bioconjugate Chem 2015; 26: 919 -931. 6. Govindan et al. Mol Cancer Ther 2013; 12: 968 -978. 7. Faltas et al. Clin Genitourin Cancer 2016; 14 e 75 -70. 8. Bardia et al. J Clin Oncol 2017; 35: 2141 -2148 La Lettre du Cancérologue Anticorps humanisé anti-Trop-2 • Dirigé vers Trop-2, antigène épithélial exprimé dans de nombreux cancers Linker for SN-38 • Hydrolysable linker for payload release • High drug-toantibody ratio (7: 5: 1)5 SN-38 payload • SN-38 plus puissant que l’irinotécan • Modèles xénographes : libération de SN-38 × 136 fois /irinotécan ASCO® GU 2019

Étude IMMU 132 -01 Tumeur de la vessie métastatique 61 Étude basket de cancers urothéliaux métastatiques (1) • Étude basket de phase I/II, en ouvert, monobras, • Évaluation du sacituzumab govitécan dans les carcinomes urothéliaux métastatiques Phase I : escalade de dose Phase II : cohorte d’expansion Sacituzumab govitécan J 1 et J 8, tous les 21 joursa CUmb, c N = 45 18 mg/kg 12 mg/kg 10 mg/kg 8 mg/kg MTD et RPD 2 Sacituzumab govitécan 10 mg/kg J 1 et J 8, tous les 21 jours (scanner et restadification toutes les 8 semaines) Jusqu’à progression ou toxicité inacceptable Autres cancers épithéliaux avancés Critères - Réponse (évaluation par les investigateurs ; RECIST 1. 1) - Durée de la réponse - SSP - SG - Tolérance • Cohorte CUm : 45 patients (10 mg/kg), 3 patients (8 mg/kg) et 1 patient (12 mg/kg dose) 1 Starodub AN, et al. Clin Cancer Res. 2015; 21: 3870 -8, 2 Faltar B. et al. CM Gentourin Cancer. 2016; 14: e 75 -79. Tagawa et al. Annals Oncol 2017. a. Tous les patients de la phase I sont pris en compte dans la phase II. b 1 patient avec un carcinome de la vessie à petites cellules. MTD, dose maximum tolérée RP 2 D, dose recommandée pour la phase II. La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Tagawa ST et al. , abstr. 354, actualisé

Étude IMMU 132 -01 Tumeur de la vessie métastatique 62 IMMU 132 -01 : taux de réponse objective dans les carcinomes urothéliaux métastatiques (2) Taux de réponse objective dans les sous-groupes Taux de RO, % (n/N) IC 95 Cohorte totale 31, 1 (14/45) 18, 2 -46, 6 Lignes antérieures de traitement ≤ 2 lignes ≥ 3 lignes 39, 3 (11/28) 17, 6 (3/17) 21, 50 -59, 43 3, 80 -43, 43 Immunothérapie antérieure (ICI) 23, 5 (4/17) 6, 81 -49, 90 Traitement antérieur par un sel de platine et ICI 26, 7 (4/15) 7, 79 -55, 10 Atteinte viscérale à l’inclusion Oui Foie Non 27, 3 (9/33) 33, 3 (5/15) 41, 7 (5/12) 13, 30 -45, 52 11, 82 -61, 62 15, 17 -72, 33 La Lettre du Cancérologue ASCO® GU 2019 - D’après Tagawa ST et al. , abstr. 354, actualisé