1 Consultations de gntique u Interrogatoire u Gnalogie

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Consultations de génétique u Interrogatoire u Généalogie u Examen Clinique u Photographies avec le consentement des patients u Examens Complémentaires 2

Consanguinité 3

36 A B D C F G E 4

37 AD AR DLX RLX Mito LY 5

Transmission héréditaire ou génétique ? L’origine génétique d’un caractère est facile à croire mais…difficile à démontrer!! Même génome mais différentes saisons ! Même génome mais différents sols ! (bleu dans un sol avec p. H acide) 6

Famille 1: Quelle ségrégation ? Hypothèse: lié au chromosome X Une transmission père fils est incompatible avec une liaison au chromosome X 7

Quelle ségrégation ? m/m m/+ m/+ m/m m/m m/m Hypothèse: Autosomique récessif Fréquence de la mutation trop importante 8

Quelle ségrégation ? m/+ m/+ Hypothèse: Autosomique dominant Solution la plus parcimonieuse 9

Quel génotype ? m/+ m/+ ? m/+ m/+ Pénétrance complète de la maladie (p=1) : +/+ Pénétrance incomplète de la maladie +/+ ou m/+ 10 (p) (1 -p)

Pénétrance La pénétrance est complète: p=1 Dans tous les cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) est malade. La pénétrance est incomplète: p=0, 8 Dans 80% des cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) est malade. Dans 20% des cas l’individu porteur du génotype m/+ (dominante) ou m/m (récessive) n’est pas malade. 11

Anonychia 12

Anonychia 13

Neurofibromatose 14

Neurofibromatose 15

Quel risque? m/+ m/+ 16

Quel risque? m/+ m/+ 1/2 [m] 1/2 [+] 17

Famille 2: Quelle ségrégation ? m/+ m/+ m/m 18

Consanguinité Au moins un ancêtre commun La consanguinité a pour conséquence d'augmenter la fréquence des homozygotes. L'homozygotie va favoriser l'apparition de maladies récessives, si le ou les ancêtres communs étaient porteurs d'une mutation délétère récessive. Même mutation sur les deux chromosomes (paternel et 19 maternel).

Famille 3: Quelle ségrégation ? Xm/Y Xm/+ Dominant lié au chromosome X - Pas de transmission père fils - Tous les filles d’un père atteint sont atteintes 20

Famille 4: Quelle ségrégation ? Récessif lié au chromosome X 21

Hérédité Chromosomique Analyse dysmorphologique 22

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Syndromes microdélétionnels traits communs • Identification clinique • Leur taille est mineure (environ « 3 mégabases) • Ils surviennent en général « de novo » • Le phénotype est attribué à la perte de gènes contigus 24

Di George 22 q 11 Sd vélo-cardio-facial Insuffisance vélo-pharyngée +ou. Fente labio-palatine Dysmorphie faciale Anomalies cardiaques Hypoplasie thymique et hypocalcémie Grandes variabilités phénotypiques 25

Exemples Sd de Prader-Willi et Angelman -> 15 q 11 -q 12 Sd de Smith-Magenis -> 17 p 11. 2 Sd de Williams Beuren -> 7 q 11. 23 Sd de Miller Dieker-> 17 p 13. 3 Sd de Di George-> 22 q 11 Sd Rubinstein Taybi-> 16 p 13. 3 26

Sonde locus spécifique de la région 3 p 25 englobant le gène responsable de la maladie de Von Hippel-Lindau. Sonde marquée à la biotine détectée par immunofluoresence par la FITC, contre colorant : IP. 27

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Cas clinique u Claire u 4 ans 1/2 u Retard des acquisitions u Marche acquise à 15 mois u Retard de langage u Troubles de l’articulation (rhinolalie) u Niveau 3 ans pour 4 ans 30

Microdélétion du 22 u Fréquence importante u 1/4000 u Présentation u Syndrome de Di-Georges u Présentation u Retard néonatale malformative infantile pyschomoteur modéré (60 -80) u Dysmorphie subtile u Caryotype normal 31

Microdélétion du Chromosome 22 u Hérédité u Sporadique u Rare u Locus dominance (10%) génétique u Chromosome 22 u Microdélétion u Syndrome des gènes contigus 32

Dysmorphie faciale u Difficile u Petites fentes palpébrales (blépharophimosis) u Paupière entourant trop l’iris u Pas d’anomalie d’obliquité u Hyperplasie u Aspect des os propres du nez en pont du nez des nouveau-nés u Petite bouche dans le prolongement du nez u Microrétrognathie 33

Dysmorphie du syndrome de Di-georges u Hyperplasie des OPN u Petite bouche u Blépharophimosis u Hypertélorisme u Oreilles basses et décollées u Microrétrognathie 34

Présentation infantile u Retard psychomoteur modéré u Portant essentiellement sur le langage u Rhinolalie u Profil ouverte dans 50% (voile court) neuropsychologique u Enfant inhibé, timide u Langage peu utilisé (rhinolalie sévère) u Troubles psychologiques fréquent u 10% de schizophrénie 35

Microdélétion du Chromosome 22 u Hérédité u Sporadique u Rare u Locus dominance (10%) génétique u Chromosome 22 u Microdélétion u Syndrome des gènes contigus …. . 36

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Microdélétion Di george 39

Microdélétion EX: Syndrome de Williams u Mathieu u 1 an u Retard discret des acquisitions u Cardiopathie u Sténose supravalvulaire de l ’aorte u Sténose Artère pulmonaire u Hypercalcémie néonatale u Dysmorphie spécifique 40

Génétique du syndrome de Williams u Hérédité u Sporadique u Rare dominance u Locus génétique u Chromosome 7 u Microdélétion 7 q 11 u Hémizygotie au locus Elastine Délétions u Autres gènes de la région: LIM Kinase 1 …. . u 41

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Williams Beuren 43

Williams Beuren 44

Microdélétion Williams 45

Syndromes acquis Syndrome de l’alcoolisme fœtal 46

Autres « maladies héritées » , non génétiques u Syndrome d’Alcoolisme fœtal u Sous-diagnostiqué u 10 à 20% des QI 50 -80 ? u 1/1000 naissances en France u Tableau malformatif u RCIU précoce u Malformations possibles CIV, CIA u Fentes labiales ou labiopalatines u 47

Présentation clinique u RCIU avec PC non conservé u Dysmorphie faciale u Philtrum long, lisse et bombé u Fentes palpébrales étroites … u Malformations u Hypoplasie des phalanges distales u CIA, CIV, fentes faciales 48

Hérédité non mendélienne ? 49

Hérédité multifactorielle u Maladies ou traits pour lesquels il existe une tendance familiale u Absence de distribution mendélienne u Combinaison de multiples facteurs génétiques et environnementaux 50

Hérédité multifactorielle u Hérédité multifactorielle : combinaison de facteurs génétiques avec ou sans effet de l’environnement u Hérédité polygéniques : effet cumulatif de variations génétiques touchant différents gènes 51

Hérédité multifactorielle u Répondent à ce modèle d’hérédité u Malformations congénitales (fente labio palatine, pied bot, spina bifida…. ) u Maladies communes : HTA, diabète, cancers, obésité…. 52

Hérédité multifactorielle u Le risque de récurrence est plus élevé lorsque plusieurs individus sont atteints dans la famille. u Ceci est fondamentalement différent de l’hérédité mendélienne, récessive ou dominante, dans laquelle le risque est toujours le même, quel que soit le nombre d’individus atteints. 53

Hérédité non mendélienne ? 54

Hérédité multifactorielle u Le risque est d’autant plus élevé que la malformation est sévère. Exemple: après la naissance d’un enfant porteur d’une fente labiale unilatérale, le risque de récurrence dans la fratrie est de 2, 5 %. u Ce risque est de 6 % s’il s’agit d’une malformation bilatérale avec fente palatine. 55

Hérédité multifactorielle u Lorsque l’affection est plus fréquente dans un sexe, le risque de récurrence est plus élevé pour les apparentés d’individus atteints du sexe le moins souvent touché. Exemple : la sténose du pylore est 5 fois plus fréquente chez les garçons : risque : u fils d’homme atteint = 1/18 u fille d’homme atteint = 1/42 u fils de femme atteinte = 1/5 u fille de femme atteinte = 1/14 56

Hérédité multifactorielle u Il existe une tendance familiale nette. Le risque pour les apparentés du premier degré est approximativement égal à la racine carrée du risque de la population générale. (ex; 1/900 ) u Risque est de 1/30 u Il est d’autant plus élevé que la maladie est plus rare dans la population générale. u Le risque de récurrence est plus faible chez les apparentés du deuxième degré que chez ceux du premier degré et décroît rapidement dès que le degré de parenté diminue. 57

Degré de parenté u Les apparentés au premier degré (parents, enfants, frères-soeurs), qui partagent avec l’individu atteint la moitié de leurs gènes, ont une courbe de susceptibilité très déplacée vers la droite u Les apparentés au deuxième degré (oncles, tantes, neveux), qui partagent 1/4 de leurs gènes, auront une courbe plus proche de celle de la population générale 58

Degré de parenté 59

Hérédité multifactorielle u Le risque est plus élevé lorsqu’il existe une consanguinité parentale. u RISQUE RELATIF : u le risque de développer la maladie pour l'apparenté / entre le risque de la population générale 60

Fente labiopalatine: prévalence en population générale : 1/1000 Parenté % d'atteints Risque. Relatif Fratrie 4, 1 X 40 Enfants 3, 5 X 35 Oncles-tantes 0, 7 X 7 Neveux 0, 8 X 8 61

Hérédité polygénique : notion de gènes de susceptibilité La plupart des mutations impliquées dans l’hérédité multifactorielle • • • sont des polymorphismes ou variants génétiques. Ces mutations ou polymorphismes : sont fréquentes et peuvent se retrouver chez des individus non atteints sont plus fréquentes dans la population des individus atteints sont souvent des variants "fonctionnels" modifient légèrement l’activité de la protéine peuvent accroître la SUSCEPTIBILITE ou la PREDISPOSITION à certaines maladies. 62

Hérédité multifactorielle u C’est ce que l’on appelle les facteurs génétiques de susceptibilité. Souvent, chaque mutation confère un risque relatif faible, qui s'ajoute à celui des autres 63

Aspects Légaux 64

Aspects légaux du conseil génétique u Etude des caractéristiques génétiques doit être volontaire u Dépistage pré-symptomatique est encadré légalement Psychologue et temps de réflexion u Droit de ne pas savoir !!! u u Respect du secret médical u Pas d’arbres généalogiques généraux révélant le statut des apparentés u Gestion des fausses paternités u Pas de contact possible des autres branches de la famille 65

Aspects psychologiques du conseil génétique u Consultation de conseil génétique u Pas neutre u Remue toute la culpabilité des familles u Être hétérozygote= rendre malade son enfant u S’être trompé de partenaire (pas de risque avec un autre. . ) u Pas juste !! u révèle des secrets de famille u Déni et refus du conseil génétique fréquent u Consultation des conjoints inquiets u Début de grossesse 66

Annonce du handicap u Vous serez au premier plan u Travail en équipe u Annonce handicap = traumatisme définitif des parents u Précautions d’usage Disponibilité (au moins 1 H) u Ne pas être dérangé (BIP, téléphone…) u Les deux parents u Proposer prise en charge u 67

Annonce handicap u Annonce de ce qui est certain u Les mots utilisés restent gravés u Surdité traumatique u Tout n’est pas compris u Rester disponible juste après (le temps de réfléchir…) u Angoisse du soignant u Eviter décharge angoisse, fuite en avant, mensonge…. (on a tous tout fait !) u Embrayer sur prise en charge 68

En général u Passage par étapes u Déni u Respecter si ne nuit pas à la prise en charge u État psychologique différent d ’une personne à l ’autre. . . u Colère u Dépression u Reconstruction u Long +++ 69

Relation Médecin - Patient Information Confidentialité 70 5

u Code de Déontologie - Art. 35 : u Le médecin doit à la personne qu'il examine [. . . ], ou qu'il conseille, une information loyale, claire et appropriée sur son état, les investigations [. . . ] qu'il lui propose. [. . . ] Il tient compte de la personnalité du patient dans ses explications et veille à leur compréhension. u Code de Déontologie - Art. 36 : u Le consentement de la personne examinée [. . . ] doit être recherché dans tous les cas. [. . . ] 71 6

u Loi n° 2002 -303 - Art. L. 1110 -4 : u Toute personne prise en charge par un professionnel, [. . . ] a droit au respect de sa vie privée et au secret des informations la concernant. [. . . ] u Deux ou plusieurs professionnels de santé peuvent toutefois, sauf opposition de la personne dûment avertie, échanger des informations relatives à une même personne [. . . ]. u Afin de garantir la confidentialité des informations médicales [. . . ], leur conservation sur support informatique, comme leur transmission par voie électronique entre professionnels, sont soumises à des 72 règles définies par décret en Conseil d'Etat [. . . ]. 7

u Loi n° 2002 -303 - Art. L. 1110 -4 (suite) : u En cas de diagnostic ou de pronostic graves, le secret médical ne s'oppose pas à ce que la famille, les proches [. . . ] ou la personne de confiance [. . . ] reçoivent les informations nécessaires destinées à leur permettre d'apporter un soutien direct à celleci, sauf opposition de sa part. u Le secret médical ne fait pas obstacle à ce que les informations concernant une personne décédée soient délivrées à ses ayants droit, [. . . ]. 73 8

u Code u de la Santé Publique. Art. L. 1131 En cas de diagnostic d'une anomalie génétique grave [. . . ], le médecin informe la personne ou son représentant légal des risques que son silence ferait courir aux membres de sa famille potentiellement concernés dès lors que des mesures de prévention ou de soins peuvent être proposées à ceux-ci. [. . . ] u L'information communiquée est résumée dans un document signé et remis par le médecin à la personne concernée, qui atteste de cette remise. [. . . ] l'obligation d'information à la charge du médecin réside dans la délivrance de ce document à la personne ou à son 74 représentant légal. [. . . ] 9

u Code de la Santé Publique. Art. L. 1131 (suite) : u La personne concernée, [. . . ] peut choisir d'informer sa famille par la procédure de l'information médicale à caractère familial. Elle indique alors au médecin le nom et l'adresse des membres de sa famille dont elle dispose, en précisant le lien de parenté qui les unit. u Ces informations sont transmises par le médecin à l'Agence de la biomédecine qui informe, par l'intermédiaire d'un médecin, les dits membres de l'existence d'une information médicale à caractère familial susceptible de les concerner et des modalités 75 leur permettant d'y accéder. 10

u Code de la Santé Publique. Art. L. 1131 (suite) u Le fait pour le patient de ne pas transmettre l'information relative à son anomalie génétique dans les conditions prévues au troisième alinéa ne peut servir de fondement à une action en responsabilité à son encontre. [. . . ] 76 11

u Loi 2002 -303 - Art. L. 1111 -2 (suite) : u Toute personne a le droit d'être informée sur son état de santé [. . . ], sur les différentes investigations, traitements ou actions de prévention [. . . ], leur utilité, leur urgence éventuelle, leurs conséquences [. . . ]. u Cette information est délivrée au cours d'un entretien individuel. u La volonté d'une personne d'être tenue dans l'ignorance d'un diagnostic ou d'un pronostic doit être respectée, [. . . ]. 77 12

u Loi 2002 -303 - Art. L. 1111 -2 (suite) : u Les droits des mineurs ou des majeurs sous tutelle [. . . ] sont exercés, selon les cas, par les titulaires de l'autorité parentale ou par le tuteur [. . . ]. u Loi 2002 -303 - Art. L. 1111 -5 : u Les intéressés ont le droit de recevoir eux-mêmes une information et de participer à la prise de décision les concernant, d'une manière adaptée soit à leur degré de maturité s'agissant des mineurs, soit à leurs facultés de discernement s'agissant des majeurs sous tutelle. 78 13

u Loi 2002 -303 - Art. L. 1111 -4 : u Toute personne prend [. . . ] les décisions concernant sa santé. Le médecin doit respecter la volonté de la personne après l'avoir informée des conséquences de ses choix. u Aucun acte médical [. . . ] ne peut être pratiqué sans le consentement libre et éclairé de la personne et ce consentement peut être retiré à tout moment. u Lorsque la personne est hors d'état d'exprimer sa volonté, aucune intervention ou investigation ne peut être réalisée, [. . . ] sans que la personne de confiance [. . . ], ou à défaut, un de ses proches ait été consulté. u Le consentement du mineur ou du majeur sous tutelle doit être systématiquement recherché s'il est apte à exprimer sa volonté et à participer à la décision. [. . . ] 79 14

Accès au dossier u Art. L. 1111 -7 : u Toute personne a accès à l'ensemble des informations concernant sa santé détenues par des professionnels et établissements de santé [. . . ], résultats d'examens, comptes rendus de consultation, [. . . ] des protocoles et prescriptions [. . . ], à l'exception des informations [. . . ] recueillies auprès de tiers [. . . ], directement ou par l'intermédiaire d'un médecin [. . . ]. u La présence d'une tierce personne [. . . ] peut être recommandée par le médecin [. . . ]. 80 15

Sites de génétique u Orphanet u adresse u Base : http: //orphanet. infobiogen. fr de données en français Descriptif des maladies génétiques u Adresse des associations de malades u Possibilité de poser des questions à l’équipe INSERM u SC 11 à Broussais u u OMIM u adresse u Infos : http: //www 3. ncbi. nlm. nih. gov/Omim génétiques complète, en anglais 81

Références 82