1 Choroby autoimmunizacyjne u ludzi w wieku podeszym

1 Choroby autoimmunizacyjne u ludzi w wieku podeszłym Maria Majdan Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej Uniwersytet Medyczny, Lublin Sopot 2010

2 W trakcie życia układ immunologiczny podlega ciągłym zmianom morfologicznym i funkcjonalnym „This age-associated immune deficiency is ubiquitous and found in both long- and short-living species as a function of their age relative to life expectancy rather than chronological time”

3 Opis przypadku • Chory 92 letni - lekarz weterynarii dotychczas prowadzący samodzielny tryb życia, prowadzący samochód, w dobrym stanie ogólnym • Od trzech miesięcy stany podgorączkowe, bóle mięśni obręczy biodrowej, barkowej, znaczne osłabienie siły mięśniowej, kilkakrotnie objawy ostrego stanu zapalnego stawu śródstopnopalcowego pierwszego stopy prawej • Przed kilkunastu laty niesprecyzowana limfadenopatia - stany gorączkowe, leczony objawowo GKS z poprawą - węzeł zmiany odczynowe • Regularnie kontrolowany kardiologicznie; przyjmuje Concor Cor 2, 5 mg, Accupro 10 mg, Vinpoton, Norvasc, Aspargin, ostatnio z powodu znacznych dolegliwości bólowych przyjmuje NLPZ

4 Wyniki badań biochemicznych • Hb 12, 5; bez leukopenii, trombocytopenii; CRP 30 mg/l; OB. 70 mm/godz; kreatynina 1, 8 mg/dl, e. GFR 38 ml/min; kwas moczowy 8, 6 mg/dl; białko całkowite 6, 8 g/dl; enzymy mięśniowe w normie; enzymy wątrobowe norma, TSH 0, 727 bez zmian w moczu; • Antygeny nowotworowe w granicach normy ( w tym PSA); • ANA 1: 320 typ świecenia ziarnisty;

5 Wyniki badań obrazowych • Rtg klp - norma • Usg jamy brzusznej - stłuszczenie wątroby, zmniejszenie wielkości nerek, zredukowana kora, zwapnienia w miąższu, pojedyncze torbiele w miąższu nerek, zwapnienia w aorcie; kamica dróg żółciowych • Zdjęcia kości: zmiany zwyrodnieniowe; brak ognisk osteolitycznych

Rozpoznanie: • polimialgia reumatyczna; • przewlekła choroba nerek stadium 3 z hiperurikemią; • dna moczanowa wtórna; • nadciśnienie tętnicze; • kamica dróg żółciowych • choroba zwyrodnieniowa stawów Leczenie Odstawiono NLPZ, włączono Encorton początkowo 15 mg/ dobę, w leczeniu hipotensyjnym zmieniono tiazyd na diuretyk pętlowy; przeciwbólowo Zaldiar 6

7 Dalsza obserwacja: • W ciągu tygodnia znaczne zmniejszenie dolegliwości; • 2 tygodniach normalizacja parametrów zapalnych • Poprawa filtracji kłębuszkowej , kreatynina 1, 5 mg/dl Stopniowa redukcja GKS do 5 mg/dobę; włączono ostrożnie w małej dawce milurit

• W dzieciństwie odpowiedź immunologiczna komórkowa i humoralna jest bardziej aktywna niż w wieku młodzieńczym 8 a z wiekiem aktywność ta ulega przemodelowaniu w zakresie swych głównych funkcji • Zjawisko to nosi nazwę immunologicznego starzenia się (immunosenescence) Z jednej strony obniżenie zdolności odpowiedzi immunologicznej na patogeny a z drugiej produkcja autoprzeciwciał • Pojawia się nadmierna reakcja na endogenne antygeny W patogenezie RZS bierze się pod uwagę obserwację, że chorzy mają przyspieszone starzenie układu immunologicznego o około 20 lat (Goronzy JJ i wsp, 2010)

Funkcjonalne rozregulowanie limfocytów T - marker immunosenescence 9 • Rozregulowanie zdolności przekazywania sygnału między komórkami • Obniżona zdolność do produkcji efektorowych limfokin • Ubytek różnorodności receptorów komórek T (Tc. R) rozpoznających antygeny • Obniżenie aktywności cytotoksycznej Natural Killer T-cells (NKTs) • Upośledzenie proliferacji w odpowiedzi na stymulację antygenową • Akumulacja i klonalna ekspansja komórek pamięci i komórek efektorowych • Uszkodzona odpowiedź immunologiczna w stosunku do patogenów wirusowych szczególnie przez komórki T cytotoxic CD 8+ • Zmiany profilu cytokin przez wzrost cytokin prozapalnych u starszych ludzi wzrost stężenia TNF; interleukiny 6; zmniejszone stężenie interleukiny 2 - osłabione wygaszanie reakcji immunologicznej (około 60 -70 rż) Weng, N. P. (2006). "Aging of the immune system: how much can the adaptive immune system adapt? „ Immunity 24 (5): 495– 499

10 Trzy charakterystyczne cechy chorób autoimmunizacyjnych u ludzi starszych: Nietypowy i niepowtarzalny obraz chorób reumatycznych zapalnych w wieku podeszłym 1. Często inny obraz kliniczny 2. Duża śmiertelność i chorobowość związana z rozwojem tych schorzeń 3. Częste skojarzenie ze schorzeniem nowotworowym oraz ze zmianami degeneracyjnymi narządowymi

11 Zwiększona produkcja autoprzeciwciał u osób starszych!!! • Występowanie autoprzeciwciał ( w niskich mianach) u jednej trzeciej zdrowych starszych osób: - większe narażenie na niekorzystne działanie czynników zewnątrzpochodnych - (infekcje wirusowe) i/lub - duże zużycie różnego typu leków • Badanie przesiewowe nie jest tak użyteczne jak u młodszych

12 Częstość występowania różnego typu autoprzeciwciał u starszych osób (Ramos-Casals i wsp. Autoimmunity Rev, 2004) Przeciwciała % • a. PL 28 • RF 22 • ANA 14 • Anty –PCA 9 • Anty SMA 8 • AMA 5 • ENA 2

Grupy schorzeń autoimmunizacyjnych występujących u ludzi starszych 13 Grupa Choroby 1. Zwykle występujące w młodszych grupach wiekowych TRU, RZS, ZS 2. Występujące z podobną częstością u ludzi młodszych i starszych układowe zapalenia naczyń: GZN, ZW, MZN 3. Schorzenia zapalne miopatie często FUO; autoimmunizacyjne , których oraz APS uogólnione rozpoznanie powinno skłaniać dolegliwości do poszukiwania nowotworu 4. Występujące tylko u ludzi starszych Zapalenie tętnicy skroniowej, polimialgia reumatyczna Obraz kliniczny atypowy obraz kliniczny u starszych podobny obraz kliniczny - ale większa śmiertelność Zaburzenia widzenia, dolegliwości uogólnione

Gorączka o niewyjaśnionej przyczynie Fever of unknown origin - FUO • Temperatura powyżej 38, 3 o C zmierzona kilkakrotnie w ciągu doby o różnych porach, • Czas trwania choroby dłuższy niż 3 tygodnie • Nieustalone rozpoznanie choroby do jednego tygodnia po hospitalizacji Od wielu lat jeden z bardziej interesujących problemów diagnostycznych nurtujących lekarzy na całym świecie 14

15 Gorączka o niewyjaśnionej przyczynie - FUO u osób starszych (Tal i wsp. 2002, J. Int. Med. . 47 osób) • Choroby układowe tk. łącznej (31%): reumatyczne - toczeń (25%), układowe zapalenia naczyń (37%): zapalenie tętnicy skroniowej, polimialgia reumatyczna, wywołane przez leki (tiazydy, sole złota, sulfonamidy, penicylina propylothiouracyl); związane z infekcją (wirusy HIV, EB, CMV, zapalenia wątroby) • Infekcje (25%) gruźlica • Nowotwory (12%) • Gorączka zależna od leków (6%) • Różne (10%) • Niezdiagnozowane (12%)

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej Polimialgia reumatyczna - kliniczny wyraz immunosenescence 16

Kliniczne odmiany zespołu: olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic [GCA] / polimialgii reumatycznej 17 Zapalenie tętnic czaszkowych /skroniowej/: • Bóle głowy • Tkliwość skóry głowy • Neuropatia niedokrwienna n. wzrokowego • Chromanie żuchwy • Zespoły niedokrwienne CUN (udar) • Polimialgia reumatyczna GCA dużych naczyń /zapalenie aorty (łuku) • Brak tętna • Objaw Raynaud • Tętniak aorty • Niewydolność zastawek aorty • Polimialgia reumatyczna Gorączka/zespół wyniszczenia • Gorączka, dreszcze • Anoreksja, chudnięcie • Nocne poty • Osłabienie • Depresja, zaburzenia funkcji poznawczych GCA Zespół polimialgii reumatycznej Izolowany zespół polimialgii reumatycznej • Bóle mięśni obręczy barkowej, biodrowej • Sztywność /poranna/

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej polimialgia reumatyczna 18 • U części chorych PMR wyprzedza objawy zapalenia tętnicy skroniowej (czasem nawet na kilka lat) • Dolegliwości ogólnoustrojowe: zmęczenie, gorączka, złe samopoczucie, silne bóle głowy • Wysokie OB, podwyższone stężenie CRP, niedokrwistość • Konieczność wykluczenia procesu nowotworowego • Terapia: GCA: Glikokortykosteroidy (40 -60 mg/dobę), ew. metotreksat; PM: glikokortykosteroidy doustnie mniejsze dawki

Reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych- cechy charakterystyczne 19 • 1/3 przypadków zaczyna się po 60 r. ż. • Równie często chorują kobiety jak mężczyźni • Ostry początek choroby • Rozpoczyna się często od dużych proksymalnych stawów kończyn (np. barkowe) • Więcej objawów układowych • Często nie stwierdza się obecności czynnika reumatoidalnego • Choroby współistniejące pogarszają rokowanie i zwiększają niepełnosprawność

20 Postać nadżerkowa choroby zwyrodnieniowej stawów a reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych • Głównie u kobiet w okresie pomenopauzalnym • Małe stawy rąk (PIP, DIP) zajęte symetrycznie • Początek (nagły, ból, zapalenie, utrata funkcji) • Rtg: osteofity, zwężenie szpar, ankyloza, nadżerki centralne (nie brzeżne) • Niskie OB. • Terapia: fizykoterapia, leki przeciwbólowe, steroidy dostawowo

21 Reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych • Terapia: Szczególnie LMPCH, NLPZ Ścisłe monitorowanie pod kątem objawów niepożądanych Glikokortykosteroidy ? ? ? !

22 Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych (20% po 50 rż) • Przewaga kobiet się zmniejsza • W starszym wieku częściej chorują biali • Inny przebieg kliniczny niż u osób młodych • Objawy najczęstsze w obu grupach wiekowych : zapalenie stawów, rumień , bóle stawów

Zależne od wieku objawy tocznia Starsi • Śródmiąższowe zapalenie płuc • Zapalenie błon surowiczych Młodsi • Wysypka na twarzy • Łysienie • Nadwrażliwość na światło • Zespół Sjögrena • Hipokomplementemia • Neuropatia • Nefropatia • Zapalenie mięśni • Zapalenie stawów • Cytopenie 23

Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych Jest często rozpoznawany z opóźnieniem, bo: • Występowanie zaburzeń funkcji poznawczych, niewydolność psychiczna • Utrata ciężaru ciała, bóle mięśni • FUO • Konieczność wykonywania szerokiej diagnostyki dla wykluczenia innych schorzeń : infekcje, npl, choroby endokrynne • Toczeń polekowy (dihydralazyna, sulfasalazyna, prokainamid) • ANA-93%, anty ds. DNA- 64%, hipokomplementemia - 53%, RF - 30%, a. Cl -15% 24

25 Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych - leczenie Zależne od nasilenia procesu chorobowego oraz schorzeń współistniejących: • Zapalenie stawów , błon surowiczych, rumień – NLPZ, leki przeciwmalaryczne lub krótkie kursy gks doustnie • Śródmiąższowe zapalenie płuc, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna - większe dawki gks • Azatiopryna – dla zmniejszenia dawek gks • Nefropatia toczniowa- endoksan

26 Zapalenia mięśni u osób starszych • Zapalenie wielomięśniowe (PM) • Zapalenie skórno-mięśniowe (DM) • Zapalenie mięśni z ciałkami wtrętowymi • Wtórne miopatie: - polekowe, -zakaźne, -hormonalne, -metaboliczne Początek: niedokrwistość , CRP , OB , fibrynogen , CK, EMG- nietypowe

27 Zapalenia mięśni u osób starszych - objawy kliniczne - podobne • Symetryczne osłabienie mięśni proksymalnych • Osłabienie przednich zginaczy szyjnych • Podwyższona CK, aldolaza • Zmiany w EMG • Nacieki zapalne stwierdzane w biopsji • Zaburzenia połykania, zajęcie przełyku • Bóle wielostawowe • Zapalenie wielostawowe • Zajęcie płuc i serca

28 Zapalenia mięśni u osób starszych • U ponad 50% starszych chorych z zapaleniem skórno-mięśniowym i wielomięśniowym stwierdza się chorobę nowotworową • U niektórych osób 5 -10 lat od rozpoznania choroby nowotworowej DM: jajnika, płuc, trzustki, żołądka, okrężnicy i hematologiczne PM: chłoniaki nie- Hodgkin, płuca, pęcherz

29 Zapalenia mięśni u osób starszych Po rozpoznaniu DM u starszej osoby poza rutynowymi badaniami laboratoryjnymi konieczne: • CT płuc, jamy brzusznej , miednicy • Badanie stolca na krew utajoną • Badanie ginekologiczne Przy nowotworze skojarzonym z DM często : normalna CK, brak przeciwciał charakterystycznych dla myositis

30 Zapalenia mięśni u osób starszych- leczenie • Glikokortykosteroidy • Metotreksat • Immunoglobuliny dożylnie Starsi gorzej odpowiadają na leczenie, gorsze rokowanie, wyższy odsetek śmiertelności

31 Zespół antyfosfolipidowy w ludzi starszych • Wiek podeszły- czynnik ryzyka żylnej choroby zatorowozakrzepowej i obecności przeciwciał antyfosfolipidowych • Przeciwciała antyfosfolipidowe są coraz częściej stwierdzane u starszych z różnymi schorzeniami ( leki, schorzenia nerek, wątroby, polymialgia, vasculitis, nowotwory) znaczenie ich obecności nie jest jasne

32 Skojarzenie obecności przeciwciał antyfosfolipidowych ze schorzeniami nowotworowymi Guzy lite: płuc, okrężnica, odbytnica, szyjka macicy, prostata, wątroba, nadnerczak, przełyk, jajnik, pierś Nowotwory hematologiczne: białaczka, białaczka włochatokomórkowa, chłoniak B kom, T kom. , ziarnica, gammapatie monoklonalne, szpiczak mnogi, czerwienica prawdziwa, mielofibroza

33 Terapia chorób autoimmunizacyjnych u ludzi starszych • Farmakoterapia utrudniona przez choroby współistniejące oraz polipragmazję • Zaburzone wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja leków • Efekty lecznicze można uzyskać przy niższych dawkach leków niż u osób młodszych • Starsi bardziej podatni na działania niepożądane leków modyfikujących przebieg chorób reumatycznych

34 PODSUMOWANIE • Rozpoznanie schorzeń autoimmunizacyjnych u osób starszych jest trudne z powodu podstępnego przebiegu i nietypowych objawów klinicznych • Duży procent zdrowych starszych osób ma obecne autoprzeciwciała • U osób starszych przebieg TRU , ZS, RZS jest zwykle nietypowy • Rozpoznanie miopatii zapalnych oraz APS u starszej osoby obliguje do aktywnego poszukiwania choroby nowotworowej

35 Dziękuję za uwagę