1 Bivalirudin Accord 250 mg Pulver zur Herstellung

1 Bivalirudin Accord 250 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrates für eine Injektions‐ oder Infusionslösung (Bivalirudin) ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Dosierungs‐ und Verabreichungshinweise für EUROPA BIVAL/ACC/AT V. 2. 0/2018/04 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

2 Hinweise zur Verabreichung Bivalirudin wird als intravenöser Bolus, gefolgt von einer intravenösen Infusion, verabreicht Dieses Dosierungsschema wurde in allen Pivotstudien evaluiert und basiert auf folgenden Eigenschaften von Bivalirudin: • die Pharmakologie von Bivalirudin ist vorhersehbar (lineares PK/PD‐Profil) • Die durch den Bolus von 0, 75 mg/kg plus Infusion mit 1, 75 mg/kg/h erzielten Plasmawerte sind erforderlich, um eine adäquate Antikoagulation zu gewährleisten Und • Die Halbwertszeit von Bivalirudin ist sehr kurz (ca. 25 Minuten) 1 Bivalirudin Fachinformation 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

3 Bivalirudin: Pharmakologisches Profil • ACUITY‐Studie: Dosierungsschema von Bivalirudin bei akutem Koronarsyndrom – Plasmawerte im Modell † In der ACUITY‐Studie verwendete Dosis. Die Initialdosis der ACUITY‐Studie wurde aus Studie TIMI 7 und Pilotstudie TIMI 8 hergeleitet. Die PCI‐Dosis wurde von der Phase‐ 2‐Dosisfindungsstudie (Topol) hergeleitet und in REPLACE‐ 1 und REPLACE‐ 2 validiert. 2 Lincoff AM et al. JAMA 2003; 289: 853‐ 863. 3 Stone G et al. Am Heart J. 2004; 148: 764‐ 75. 4 Topol et al. Circulation 1993; 87: 1622. AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

4 Bivalirudin – Erfordernis eines Bolus und einer Infusion • • • 5 Im Improve. R‐Register wurde die Nur‐Bolus‐Dosierung (eine oder mehr Bolusdosen ohne Infusion) europaweit in der klinischen Praxis beobachtet. Die Nur‐Bolus‐Dosierung ging mit vermehrten im Krankenhaus auftretenden ischämischen Ereignissen (MACE) einher. Die Infusionsdosis ist unmittelbar nach der Bolusgabe zu beginnen, um die Abgabe an den Patienten vor dem Verfahren und die weitere ununterbrochene Abgabe für die Dauer des Verfahrens sicherzustellen. Wird die Infusion nicht unmittelbar nach der Bolusgabe initiiert, liegen die Plasmakonzentrationen innerhalb von Minuten unterhalb der erforderlichen Werte. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer ausschließlichen Bolusgabe von Bivalirudin ohne die sich anschließende Infusion wurde nicht bewertet und wird nicht empfohlen, selbst wenn ein kurzes PCI‐Verfahren geplant ist. Madsen JK et al. Euro. Intervention 2008: 3(5): 610‐ 6 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

5 Improve. R‐register 5 Eine Beobachtungsstudie zur Anwendung von Bivalirudin bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen. • 26, 3 % der Patienten erhielten eine einzelne Bolusdosis – keine anschließende Infusion • 7, 1% der Patienten erhielten einen Doppelbolus – keine anschließende Infusion • Die Nur‐Bolus‐Dosierung wird mit im Krankenhaus auftretenden ischämischen Ereignissen (MACE) assoziiert 5 Madsen JK et al. Euro. Intervention 2008: 3: 610‐ 6 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

6 Hinweise zur Verabreichung 1 PCI einschließlich primärer PCI • • • Bivalirudin muss mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel angewendet werden. Die empfohlene Dosis Bivalirudin für Patienten, die mittels einer PCI behandelt werden, besteht aus einer intravenösen Bolusgabe von 0, 75 mg/kg Körpergewicht und einer sich hieran unmittelbar anschließenden intravenösen Infusion mit einer Dosis von 1, 75 mg/kg Körpergewicht/h mindestens für die Dauer des Eingriffs. Die Infusion mit 1, 75 mg/kg/h kann je nach klinischer Situation bis zu 4 h nach der PCI und mit einer verringerten Infusionsdosis von 0, 25 mg/kg/h über weitere 4– 12 h fortgesetzt werden. Weitere Dosierungshinweise finden Sie auf der Dosierungskarte zu Bivalirudin Fachinformation 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

7 Hinweise zur Verabreichung 1 Behandlung des Akuten Koronarsyndroms (AKS) • • • Bivalirudin muss mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel angewendet werden. Die empfohlene Initialdosis von Bivalirudin bei Patienten mit AKS ist eine intravenöse Bolusgabe von 0, 1 mg/kg, gefolgt von einer Infusion von 0, 25 mg/kg/h. Bei Patienten, die medikamentös behandelt werden, kann die Infusion mit 0, 25 mg/kg/h bis zu 72 Stunden fortgesetzt werden. Wird bei dem Patienten in weiterer Folge eine PCI durchgeführt, sollte ein zusätzlicher Bolus von 0, 5 mg/kg gegeben und die Infusion für die Dauer des Eingriffs auf 1, 75 mg/kg/h erhöht werden. Nach der PCI kann je nach klinischer Situation die reduzierte Infusionsdosis von 0, 25 mg/kg/h für 4 bis 12 Stunden wieder aufgenommen werden. Weitere Dosierungshinweise finden Sie auf der Dosierungskarte zu Bivalirudin Fachinformation 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

8 Hinweise zur Verabreichung 1 Behandlung des Akuten Koronarsyndroms (AKS) – Fortsetzung • • • Für Patienten, die einer Bypassoperation der Koronararterien (CABG) ohne Herz‐ Lungen‐Maschine unterzogen werden, muss die i. v. Infusion mit Bivalirudin für die Dauer des Eingriffs fortgesetzt werden. Unmittelbar vor dem Eingriff ist eine Bolusgabe von 0, 5 mg/kg zu verabreichen, gefolgt von einer i. v. Infusion von 1, 75 mg/kg/h für die Dauer des Eingriffs. Für Patienten, die einer Bypassoperation der Koronararterien (CABG) mit Herz‐ Lungen‐Maschine unterzogen werden, muss die i. v. Infusion mit Bivalirudin bis eine Stunde vor dem Eingriff fortgesetzt werden. Danach ist die Infusion zu beenden und der Patient mit unfraktioniertem Heparin weiterzubehandeln. Weitere Dosierungshinweise finden Sie auf der Dosierungskarte zu Bivalirudin Fachinformation 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

9 Hinweise zur Verabreichung 1 Sonstige Überlegungen • • Bei älteren Patienten ist aufgrund der altersbedingten Verschlechterung der Nierenfunktion wegen des hohen Blutungsrisikos erhöhte Vorsicht geboten. Dosisanpassungen sollten in dieser Altersgruppe auf Basis der Nierenfunktion erfolgen. Die Patienten sind nach einer primären PCI sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer Myokardischämie zu überwachen. Weitere Dosierungshinweise finden Sie auf der Dosierungskarte zu Bivalirudin Fachinformation 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

10 Hinweise zur Verabreichung 1 Sonstige Überlegungen (Fortsetzung) • • Eine Verlängerung der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) kann als Hinweis herangezogen werden, dass dem Patienten Bivalirudin verabreicht wurde. Der durchschnittliche ACT‐Wert liegt 5 Minuten nach der Gabe eines Bivalirudin‐ Bolus bei 365 ± 100 Sekunden. Ist die ACT nach 5 Minuten auf unter 225 Sekunden verkürzt, sollte eine zweite Bolusgabe von 0, 3 mg/kg erfolgen. Sobald der ACT‐Wert mehr als 225 Sekunden beträgt, ist eine weitere Überwachung nicht mehr erforderlich, vorausgesetzt, die 1, 75 mg/kg/h Infusionsdosis wird richtig verabreicht. Wird eine unzureichende ACT‐Verlängerung beobachtet, besteht die Möglichkeit eines Medikationsfehlers, z. B. eines unzureichenden Mischens von Bivalirudin oder eines Versagens des Infusionssystems. Das arterielle Schleusensystem kann zwei Stunden nach Beendigung der Infusion mit Bivalirudin ohne weitere Kontrollen der Antikoagulation entfernt werden. Weitere Dosierungshinweise finden Sie auf der Dosierungskarte zu Bivalirudin Fachinformation 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

11 Bivalirudin und Nierenfunktionseinschränkung 1 • Bivalirudin ist kontraindiziert bei Patienten mit starker Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten. • Die AKS‐Dosis (0, 1 mg/kg Bolus/0, 25 mg/kg/h Infusion) darf bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung nicht geändert werden. • Bei Patienten mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung (GFR 30– 59 ml/min), die einer PCI unterzogen werden (unabhängig davon, ob sie Bivalirudin zur Behandlung eines AKS erhalten), muss eine niedrigere Infusionsrate von 1, 4 mg/kg/h eingesetzt werden. Die Bolus‐Dosis darf nicht geändert werden. • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind während der PCI sorgfältig auf klinische Anzeichen einer Blutung zu überwachen, da die Clearance von Bivalirudin bei diesen Patienten reduziert ist. • Beträgt die ACT nach 5 Minuten weniger als 225 Sekunden, ist eine zweite Bolusdosis von 0, 3 mg/kg zu verabreichen und die ACT 5 Minuten nach Gabe der zweiten Bolusdosis erneut zu prüfen. HINWEIS: Wird eine unzureichende ACT‐Verlängerung beobachtet, besteht die Möglichkeit eines Medikationsfehlers, z. B. eines unzureichenden Mischens von Bivalirudin oder eines Versagens des Infusionssystems. Cr. Cl = Kreatinin‐Clearance. Bivalirudin Fachinformation 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

12 Bivalirudin: Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung 1 Bivalirudin ist zur i. v. Injektion und Infusion nach Rekonstitution und Verdünnung bestimmt. Bivalirudin darf nicht ohne Verdünnung verwendet werden. • • • 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in eine Durchstechflasche mit 250 mg geben. Leicht schwenken, bis sich alles vollständig aufgelöst hat und die Lösung klar ist. 5 ml aus der Durchstechflasche entnehmen und mit 5%iger Glucoselösung zur Injektion oder mit isotonischer Natriumchloridlösung zur Injektion in einem Gesamtvolumen von 50 ml weiterverdünnen, um eine Endkonzentration von 5 mg/ml Bivalirudin zu erhalten. Unter Anwendung einer gewichtsbasierten Dosierung die Bolus‐ und die Infusionsdosis aus dem Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung entnehmen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Bivalirudin Fachinformation 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

13 Rekonstitution von Bivalirudin • • Die Durchstechflasche leicht schwenken, bis sich alles vollständig aufgelöst hat. Dies kann mehrere Minuten dauern. Die Durchstechflasche visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrollieren. Durchstechflaschen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden. Die rekonstituierte, verdünnte Lösung ist eine klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach gelbliche Lösung. Vor Rekonstitution • • • Nach Hinzufügen des Verdünnungsmittels Vollständig aufgelöst Darauf achten, dass die Flüssigkeit vollständig aus der Flasche mit der rekonstituierten Lösung entnommen wird Den Infusionsbeutel nach Hinzufügen von rekonstituiertem Bivalirudin schütteln, um zu gewährleisten, dass alles gründlich vermischt wird. Zur Gewährleistung der korrekten Gabe von Bivalirudin muss das vollständig aufgelöste, rekonstituierte und verdünnte Arzneimittel vor der Anwendung sorgfältig vermischt werden. AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

14 Verabreichung von Bivalirudin Die Zubereitung und die Anwendung von Bivalirudin muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. SCHRITT 1: • Die Bolusdosis aus dem Infusionsbeutel entnehmen. • Eine Spritze wählen, deren Volumen ausreicht, um den Bolus auf einmal zu verabreichen (ausgehend von der gewichtsbasierten Dosierungstabelle). SCHRITT 2: • Den Bolus in den i. v. Port verabreichen, der Einführungsstelle des Katheters am nächsten liegt. • Zur Gewährleistung, dass der gesamte Bolus den Patienten vor Beginn des Verfahrens erreicht, ist die Bolusdosis rasch intravenös zu verabreichen. • Darauf achten, dass die gesamte Bolusdosis rasch verabreicht wird. SCHRITT 3: • Den Infusionsbeutel vorbereiten und aufhängen. SCHRITT 4: • Zur Gewährleistung der raschen Fortsetzung der Arzneimittelinfusion nach Abgabe des Bolus sind die intravenösen Infusionsleitungen mit Bivalirudin vorzuspülen/zu primen. • Die Infusionsdosis mittels einer Infusionspumpe auf das Körpergewicht des Patienten einstellen. • Die Verabreichung der Infusionsdosis unmittelbar nach der Bolusgabe beginnen, um die Abgabe an den Patienten vor dem Verfahren und die weitere ununterbrochene Abgabe für die Dauer des Verfahrens zu gewährleisten. AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

15 Bivalirudin: Folgende Arzneimittel dürfen nicht über denselben intravenösen Zugang wie Bivalirudin verabreicht werden 1 • Es wurden keine Inkompatibilitäten mit Glasflaschen oder Polyvinylchlorid‐Beuteln und Verabreichungssets beobachtet • Bivalirudin wurde zusammen mit 98 Arzneimitteln getestet und mit den in unten stehender Tabelle aufgeführten Arzneimitteln für inkompatibel befunden 6‐ 7 • Inkompatibilitäten können zu Trübungen, Mikropartikelbildung oder einer starken Präzipitation führen 6 Alteplase Chlorpromazine‐HCl Reteplase Amiodarone‐HCl Diazepam Streptokinase Amphotericin B Prochlorperazin‐Edisylat Vancomycin‐HCl 6 Trissel LA et al. Int J Pharm Compd. 2002; 6: 311‐ 315. 7 Hartman CA et al. Am J Health. Syst Pharm. 2004; 61: 1774, 1776. Bivalirudin Fachinformation 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

16 Bivalirudin: Folgende Arzneimittel dürfen nicht über denselben intravenösen Zugang wie Bivalirudin verabreicht werden 1 • Die sechs Arzneimittel in nachstehender Tabelle zeigen dosiskonzentrationsabhängige Inkompatibilitäten mit Bivalirudin 6‐ 7 Arzneimittel mit dosiskonzentrationsabhän gigen Inkompatibilitäten Dobutamin‐HCl Famotidin Haloperidollactat Labetalol‐HCl Lorazepam Promethazin‐HCl Kompatible Konzentrationen Inkompatible Konzentrationen 4 mg/ml 2 mg/ml 0, 5 mg/ml 2 mg/ml 12, 5 mg/ml 10 mg/ml 5 mg/ml 25 mg/ml 6 Trissel LA et al. Int J Pharm Compd. 2002; 6: 311‐ 315. 7 Hartman CA et al. Am J Health. Syst Pharm. 2004; 61: 1774, 1776. Bivalirudin FACHINFORMATION 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

17 Stabilität von Bivalirudin 1 • Lyophilisiertes Pulver – 4 Jahre – Nicht über 25 °C lagern • Rekonstituierte Lösung – Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2– 8 °C nachgewiesen. Im Kühlschrank (2 °C– 8 °C) lagern. – Nicht einfrieren • Verdünnte Lösung – Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Nicht einfrieren. – Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gebrauchsfertige Arzneimittel sofort verwendet werden. – Falls das Arzneimittel nicht sofort angewendet wird, liegt die Verantwortung für Aufbewahrungszeit und ‐bedingungen vor der Anwendung beim Anwender. Das zubereitete Produkt sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2– 8 °C aufbewahrt werden, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Bivalirudin FACHINFORMATION 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

18 Umstellung auf Bivalirudin 1 Für Patienten, bei denen eine i. v. Behandlung mit unfraktioniertem Heparin vor der PCI eingeleitet wurde Für Patienten, bei denen eine s. c. Behandlung mit LMWH vor der PCI eingeleitet wurde Die Verabreichung von Bivalirudin bei einer PCI kann 30 Minuten nach Beendigung von UFH begonnen werden Die Verabreichung von Bivalirudin bei einer PCI kann 8 Stunden nach der letzten DOSIS LMWH begonnen werden Bivalirudin FACHINFORMATION 1 AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH

19 Meldung unerwünschter Ereignisse • Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, AT‐ 1200 WIEN, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: http: //www. basg. gv. at/ anzuzeigen. • Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA 1 4 HF, United Kingdom, Medizinische Informationen e‐ mail: austria@accord‐healthcare. com • Örtlicher Vertreter Österreich Accord Healthcare Gmb. H Tel: +43 (0) 662 424899, Fax: +43 (0) 662 424899‐ 40 www. accord‐healthcare. at AUSFÜHRLICHE VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN AUF ANFRAGE ERHÄLTLICH